作者：王学利 (解放军总医院第八医学中心病理科，北京100091)

小细胞神经内分泌癌主要发生于肺部，而肺外小细胞癌约占所有小细胞癌2.5%-5.0%，主要发生部位在膀胱、前列腺和胃肠道及宫颈等部位，原发于肾脏的小细胞癌则十分罕见报道，而肾移植术后自体肾原发小细胞癌则更为罕见。我科室在临床外检工作中发现1例肾移植术后自体肾小细胞癌，结合相关文献对该肿瘤的临床与病理特点进行分析。

1.资料与方法

1．1 临床资料 患者，女，55岁，曾于2年前在我院行亲属同种异体肾移植，术后常规免疫抑制药物治疗，自觉腹胀、腹部包块来我院就诊，行增强CT提示左肾恶性肿瘤。CT示：左肾可见不规则块状影，直径约9.3cm，与周围组织边界欠清，其内密度不均，可见低密度坏死灶及少许点状钙化灶。印象：左肾恶性占位，伴左输尿管增粗及左侧后腹膜淋巴结肿大，考虑肾盂癌或尿路上皮癌可能性大，建议进一步增强CT或MRI检查。

1.2研究方法 免疫组化标记采用EnVision二步法，所用一抗均购自中杉公司。结合临床与影像学资料，复习国内外相关文献进行临床和病理学分析。

2.结果

2．1巨检：送检切除的左肾及部分输尿管组织，总大小19*11*9cm，其中肾脏大小14*9*7cm，肾周脂肪囊不易剥离，沿肾门对侧切开肾脏，可见一灰白色肿物，大小10*7*6cm，切面灰白色，质中，界尚清，紧邻肾盂，肉眼观侵犯肾门组织及肾周脂肪囊；余肾组织受压萎缩变形，肾实质结构不清，厚约1cm，肾盂黏膜尚光滑；输尿管长14cm，距断端4cm，输尿管腔内可见一灰白色肿物，大小6*3.5*2.5cm，切面灰白色，质中，余输尿管黏膜灰白色，尚光滑；肾门检出淋巴结样物数枚，直径0.3-1.4cm（大体图像丢失，未能采集）。

2．2光镜观察 肿瘤组织由短梭形和小蓝圆形细胞构成，瘤细胞呈片巢状和小梁状排列，伴有大片灶状坏死及出血。瘤细胞核深染，核分裂像多见。肿瘤组织呈弥漫性生长，与周围组织分界不清，广泛浸润周边肾髓质、皮质、肾盂和肾门周围脂肪组织。脉管内可见瘤栓形成。肾门淋巴结可见转移性小细胞癌巢。

2．3免疫组化染色 肿瘤细胞CK(+)，CK18 (+)，CD56(++)，NSE(++)，SCLC(++)，Syn(±)，LCA(少量+)，CD34(血管+)，P40(少量+)，p63(少量+)，CD138(－)，CD38(－)，CK20(－)，CK7(－)，CgA(－)，S-100(－)，Vimentin(－)，CD10(－)，PAX-8(－)，RCC(－)，增殖指数 Ki-67(+＞75%)。

2．4病理诊断 左肾及输尿管切除标本--肾实质、输尿管小细胞神经内分泌癌，大小分别10*7*6cm及6*3.5*2.5cm，伴明显出血、坏死，脉管内见瘤栓，神经未见浸润，肿瘤累及输尿管达浆膜，侵及局灶肾盂、肾窦脂肪，侵及肾被膜及肾周脂肪囊；肾门血管未见瘤栓；输尿管断端、肾上腺组织未见肿瘤；请结合其他临床检查，转移性肿瘤待除外；肾门淋巴结可见肿瘤转移（3/7）。 本病例后经中国医科院肿瘤医院专家会诊，会诊结果为肾小细胞癌，考虑原发。

该患者于2018年1月行全麻下行腹腔镜下左肾输尿管全程切除术，术后建议行化疗方案，选用洛泊及依托泊苷联合化疗药物治疗等，后发现全身多处转移，于2018年8月死亡。

图1肾脏肿瘤，HE200倍，图2肾脏肿瘤，HE400倍，图3输尿管肿瘤，HE200倍，图4输尿管肿瘤，HE400倍。

图5 CK核旁点灶阳性，图6 NSE强阳性，图7 SCLC强阳性，图8 CD56强阳性，支持神经内分泌肿瘤，图9 Ki67高增殖指数，图10 CK7阴性，图11 CK20阴性否定尿路上皮癌，图12 LCA阴性否定淋巴瘤，图13 CD10阴性否定肾细胞癌。

3讨论

3．1 临床特点

目前国际报告肾移植术后发生肿瘤几率高达7％，而中国报道发生率较低，为1.42％。目前临床认为肾移植术后肿瘤主要有三方面来源：①肾移植后患者原发恶性肿瘤；②肾移植前自身已存在的恶性肿瘤的复发；③来源于供体肾脏的恶性肿瘤。肾移植后原发性肿瘤涉及诸多因素，国内外大量的临床研究及病例分析比较认为病因主要有：慢性病毒感染、机体免疫功能低下、遗传基因易感性、高龄等等，其中慢性病毒感染和免疫抑制剂因素尤为重要。与国外情况不同，国外以皮肤癌和移植后淋巴组织增殖性疾病（PTLD）为多见，而国内肾移植后发生恶性肿瘤以泌尿系肿瘤为主，特别是尿路上皮癌。可能与国内肾移植患者的原发病多为马兜铃酸所致间质性肾炎有关。

肺外小细胞癌可以发生于很多脏器，包括卵巢、宫颈、胰腺、胃肠道、肝脏、喉、乳腺、肾脏、前列腺等。自1984年首次报告肾小细胞癌以来，国内外文献约有数十余例报道，而目前移植术后自体肾小细胞癌罕见报道。根据1998年Mackey等人对180例尿路小细胞癌的报道，在泌尿生殖道器官中，最常见的原发部位是膀胱，其后依次是是前列腺、肾脏和输尿管。该肿瘤主要发生于老年男性患者，发病高峰年龄为50~90岁之间。临床症状主要为腹部肿块、腹痛和肉眼血尿，发病高峰年龄多为中老年，女性较男性多见。本例为中老年女性，因为移植肾术后长期发热，查体时偶然发现左肾占位。

3．2病理特点

肾脏的神经内分泌癌占肾上皮源性恶性肿瘤的比例低于1％，多见于成人，男女发病率相当。肾小细胞癌是一种特殊的神经内分泌癌，较为罕见，本例为移植肾术后自体肾小细胞癌则更为罕见。据以往文献报道，肾小细胞癌可发生于肾皮质、髓质及肾盂等位置，由于症状不明显，所以发现时体积较大，易发生肾外组织浸润及淋巴结转移。肿瘤细胞由分化差的小蓝圆形细胞或短梭形细胞构成，细胞呈小巢状或小梁状排列，常伴有坏死及出血。还可出现器官样或者菊形团结构。瘤细胞核富染色质，核仁不明显，细胞质稀少，核分裂象丰富，核分裂指数高。脉管内多伴有瘤栓形成，部分肾小细胞癌患者还可伴有尿路上皮癌。免疫组化标记结果：肿瘤细胞对神经内分泌标记物可呈强阳性表达，大部分病例表达上皮源性标志物。常见的组化标记有癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）、神经特异性烯醇酶（neuronspecificenolase，NSE）、突触素（synptophysin，Syn）、白细胞共同抗原（leukocytecommonantigen，LCA）、CD56、细胞角蛋白（cytokeratin，CK）。电镜检查超微结构，可见肿瘤细胞胞浆内有致密神经内分泌颗粒。本文病例肿瘤体积较大，发生于肾髓质和输尿管，弥漫浸润肾皮质、肾盂和肾门周围脂肪组织，并肾门淋巴结可见转移。本例肾小细胞癌镜下形态性具有以上特点，免疫组化标记示肿瘤细胞可同时表达多种上皮源性和神经内分泌标志物，支持诊断，后经中国医科院肿瘤医院专家会诊，补做免疫组化，会诊结果为肾小细胞癌，考虑原发。
3．3鉴别诊断

肾小细胞癌因为较为罕见，易被误诊为其他小细胞恶性肿瘤，例如未分化癌、胚胎性横纹肌肉瘤、淋巴瘤及尤文肉瘤/原始神经外胚层肿瘤（EWS/PNET）等，免疫组织化学标记及电镜检查有助于其鉴别。肾小细胞癌一般应有两种以上神经内分泌标志物(NSE、CD56、Syn、NSE、CD99等)呈阳性表达。如果确诊原发性肾小细胞癌，还要注意排除有转移的可能性。发生于肾脏的转移性小细胞癌非常罕见，术前影像学检查有助于排除诊断。分化差的尿路上皮癌主要表达上皮性标记物，而不表达神经内分泌标记物，免疫组织化学标记C K、CK7及CK20阳性。原发于肾脏的淋巴瘤较为罕见，主要发生于女性，主要表达B淋巴细胞的标记物，如LCA，CD20，CD79a，PAX5等。 PNET可以看到菊形团样结构，肿瘤细胞表达 Vi m e n t i n及CD99和Fli-1等免疫标记物，遗传学上有t(11;22)(q24;q12)易位。而腺泡状横纹肌肉瘤有时与小细胞癌在形态学上非常相似，免疫表型表达横纹肌标记物可鉴别二者。

肾脏小细胞癌的组织起源仍不是很清楚。一些学者认为泌尿生殖道系统小细胞癌可能起源于多潜能干细胞，多篇文献报道的肾脏小细胞癌伴同时发有尿路上皮癌、鳞状细胞癌等，可能支持肿瘤起源于输尿管多潜能干细胞的假说。另一些学者则认为肿瘤起源于正常泌尿生殖道固有的神经内分泌细胞，源于胚胎发生期间神经嵴细胞，小细胞癌表达神经内分泌标记物则支持这一观点。目前较多学者支持干细胞起源学说。总之，还需要进一步的研究来进一步阐述其病理机制及起源。

3．4治疗和预后  

由于肾小细胞癌病例数量少，对其尚未完全认识， 其治疗方案亦无明确统一标准。Majhail等人总结了1996～2002年文献报道的22例肾小细胞癌，肾切除手术也未能见到明显的生存获益，但术后加以铂类为基础的化疗能显著延长患者生存期。由于该病发病率低、病例数少，最佳治疗方案的确定仍有待更多的病例总结。

该患者于2018年1月在我院行全麻下行腹腔镜下左肾输尿管全程切除术，术后建议行化疗治疗方案，选用洛泊及依托泊苷联合化疗药物治疗，辅助血液透析等其他方案，7个月后死亡。总之，肾小细胞癌是一种高度恶性的罕见肿瘤，临床进展迅速，易发生局部浸润和转移，临床预后极差，治疗上宜采取手术 +化疗的综合治疗措施。

4.小结

发生于肾脏的小细胞癌十分罕见，而移植肾术后原发小细胞癌更罕见报道。该肿瘤恶性度高，死亡率高，在排除转移性后做出原发性诊断，发病因素可能与长期应用免疫抑制剂有关。总之，对于肾移植术后原肾小细胞神经内分泌癌的诊断和治疗，尚需积累更多的临床资料，以加深对它的认识。

参考文献(略)