编译整理：强子
髓外造血是指骨髓外出现三系血细胞中的一种或多种造血细胞。这是一种代偿性状态，与多种造血系统病变有关，也可因药物所致（如粒细胞集落刺激因子）。髓外造血主要见于肝脏、脾脏、淋巴结等网状内皮系统，其他器官及部位如肾脏、肾上腺、硬脑膜、肺、胃肠道、胸膜、皮肤等也有报道。英国伯明翰大学Badr等报道了一例乳腺癌新辅助治疗后前哨淋巴结髓外造血的病例，并提出这可能会是前哨淋巴结病理识别中的陷阱之一。为方便大家理解，我们将该文要点编译介绍如下。
病例展示
患者68岁，白人女性，英国人，乳腺钼靶检查发现左乳肿物，影像学考虑为恶性。患者有癌症家族史（其姊妹之一在34岁时患宫颈癌、40岁时患乳腺癌；另一姊妹在31岁时患恶性骨肿瘤）。体检可触及乳腺肿物，超声检查并粗针穿刺活检，证实为ER阴性、HER2阳性的非特殊类型浸润性乳腺癌，组织学分级II级。临床及影像学检查腋窝淋巴结未见显著异常。
多学科讨论后，决定行新辅助化疗加曲妥珠单抗治疗，待病变分期下调后行保乳手术。经2个周期多西紫杉醇、3个周期FEC方案并同步应用曲妥珠单抗后，影像学评估肿瘤疗效显著，因此行超声导丝引导下左乳病变切除并前哨淋巴结活检。
送检标本病理检查，乳腺仍有极少许组织学分级II级的非特殊类型浸润性癌残余，免疫组化ER阴性、HER2阳性；病理评估新辅助化疗效果为部分缓解。前哨淋巴结中广泛散在较大的单核细胞及多核巨细胞，主要位于皮质区的窦内及髓窦内。这些细胞的胞核较大、深染，核浆比高，组织学考虑为转移癌。
图1. 前哨淋巴结内散在较大的单核细胞及多核巨细胞。
病变中多核细胞高度可疑组织细胞增生，行上皮及巨噬细胞相关标记，同时行造血细胞相关标记。结果大细胞CD42b阳性，广谱CK（AE1/AE3）、CD68阴性。背景中可见少量髓过氧化物酶及VIII因子阳性细胞，但多核细胞中髓过氧化物酶及VIII因子均阴性。仔细评估形态学及免疫组化表达情况后，最终诊断该淋巴结无转移癌，而符合髓外造血；大细胞为巨核细胞。经血液病理专家会诊后，同意该诊断。
图2. 免疫组化CD42b，多核细胞为阳性。
图3. 免疫组化AE1/AE3（左上，多核细胞阴性）、CD68（右上，多核细胞阴性）、髓过氧化物酶（左下，多核细胞阴性，背景中单核细胞部分阳性）、VIII因子（右下，多核细胞阴性，背景中单核细胞部分阳性）。
除上述情况外，病理检查证实手术切除的切缘阳性，因此对残腔再次清除，术后病理未见恶性病变残余。行新辅助放疗及曲妥珠单抗辅助治疗，随访31个月患者健康状况良好。
讨论
乳腺癌患者腋窝淋巴结中出现巨核细胞极为罕见，但一旦遇到则可能造成诊断困难；类似本例，可能会误判为转移癌，也可能误判为多核组织细胞。从组织形态学来说，组织细胞体积相对更大，且胞质相对丰富，细胞核呈空泡状；而巨核细胞的胞核则为多分叶状。本例中细胞多核且深染、核浆比增加，加之患者有乳腺癌病史，更可能误判为转移癌；免疫组化CD68、CK等有助于鉴别。
作者检索文献，共找到6篇文献、9例淋巴结内出现巨核细胞的报道。除2002年第一例未行新辅助化疗外，其余病理均为新辅助化疗后，且有3例同时应用了粒细胞集落刺激因子。其他实体瘤中也有髓外造血的相关报道，如肾癌、肺癌、大肠癌、肝癌、子宫内膜癌、肾上腺癌、皮肤癌、卵巢癌、恶性黑色素瘤等。
乳腺癌相关髓外造血的机制尚不清楚，有研究称可能与微环境导致干细胞向造血方向分化有关。其余实体瘤相关髓外造血的机制也不清楚。有假说认为可能是化疗或放疗中同时应用的粒细胞集落刺激因子所诱发。就乳腺癌而言，新辅助化疗中广泛应用的多西紫杉醇可能也与髓外造血有关，至少动物模型中该药是与髓外造血有关的。
小结
不管是前哨淋巴结检查，还是腋窝淋巴结清扫，是否有转移癌的判定对于临床治疗都有重要指导意义。随着新辅助治疗应用越来越多，相信如本例这样的髓外造血病例也会越来越多。谨以该文与各位病理同仁共享，提醒大家在乳腺癌患者腋窝淋巴结内遇到多核巨细胞时想到髓外造血的可能，而不要轻易判定为转移癌。
Tips:
髓外造血主要发生于主要见于肝脏、脾脏、淋巴结等网状内皮系统，但几乎任何部位均可出现
髓外造血可以表现为三系，也可以仅表现为一系或两系
髓外造血是一种代偿性过程，主要与造血系统病变有关；但其他因素如药物等，也可导致髓外造血；具体机制仍不清楚
髓外造血可见于新辅助化疗后的乳腺癌患者腋窝淋巴结内，尤其经曲妥珠单抗治疗后的患者
腋窝淋巴结中的髓外造血需注意与转移癌、多核组织细胞等鉴别；仔细评估形态学表现，并加做必要的免疫组化有助于鉴别
这种情况下免疫组化鉴别指标，建议包括广谱上皮标记、组织细胞标记，以及不同方向分化血细胞的标记，如CD42b、髓过氧化物酶、VIII因子等
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参考文献
Badr NM,Roberts C.Extramedullary Haematopoiesis in Axillary Lymph Nodes of Breast Carcinoma Patients Receiving Neoadjuvant Chemotherapy: A Potential Diagnostic Pitfall[J].Pathobiology,2018:1-6.
DOI:10.1159/000493752
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