编译整理：强子
甲状腺肿瘤大部分为滤泡上皮性肿瘤，如滤泡性腺瘤、滤泡癌、甲状腺乳头状癌等。除此之外非滤泡上皮来源的肿瘤如C细胞来源的髓样癌、甲状腺内甲状旁腺病变等，也应注意鉴别。更罕见的情况下还可能遇到淋巴造血系统肿瘤、转移性病变等。加拿大多伦多大学Asa及Mete在《Frontiers in Endocrinology》杂志报道了一例发生于甲状腺的乳腺样分泌性癌（Mammary Analog Secretory Carcinoma，MASC）并对该肿瘤进行了简单介绍。为帮助大家更好的了解这类病变，我们将该文编译介绍如下。
病例展示
患者女性，72岁，左侧甲状腺发现2.5cm结节。甲状腺功能在正常参考范围内。患者无甲状腺病变或其他内分泌病变家族史，其他既往病史无特殊。细针穿刺活检，诊断为“可疑肿瘤”，行左侧甲状腺切除术。术后病理诊断为甲状腺乳头状癌、伴腺外侵犯；经某甲状腺专家会诊也赞同该诊断。为行甲状腺全切及放射性碘治疗，转诊至作者所在单位并复查病理诊断。
复查病理切片，甲状腺内可见浸润性肿瘤成分。该肿瘤具有滤泡结构及乳头状结构，但其形态与细胞学特征并非典型甲状腺滤泡上皮分化的特征。周围甲状腺组织呈慢性淋巴细胞性甲状腺炎表现。肿瘤间质为纤维脉管组织，瘤细胞呈实性片状、巢状排列，部分区域呈筛状、微囊状、裂隙样结构，局灶可见伴少许真乳头的假乳头样区域。瘤细胞形态相对均一，胞质丰富、嗜酸性，细胞核大小相对一致、圆形，染色质透明，可见显著大核仁，未见核沟或假包涵体。肿瘤具有明显腺外侵犯，直至周围骨骼肌。值得注意的是，肿瘤内一处0.2cm的病灶呈现典型甲状腺乳头状癌的特征，并与其余病灶显著不同。
图1. 甲状腺的乳腺样分泌性癌组织起源尚不清楚，可能起源于甲状腺内残余的涎腺组织。如该图所示，部分正常甲状腺内偶见残余涎腺组织（非本例）。
图2. 本例甲状腺乳腺样分泌性癌，低倍观呈浸润性病变，肿瘤呈片状或巢状生长；侵出甲状腺组织并累及周围骨骼肌。肿瘤周边呈慢性淋巴细胞性甲状腺炎表现。
图3. 肿瘤中高倍观，可见实性细胞巢及筛状、假乳头状等多种结构；瘤细胞形态相对单一，细胞核圆形，可见大核仁；未见核沟或包涵体。
图4. 肿瘤内局灶可见0.2cm的典型甲状腺乳头状癌区。
免疫组化，肿瘤主体PAX-8弥漫、弱阳性，TTF-1局灶弱阳性，甲状腺球蛋白阴性。CK7、CK19弥漫阳性，CK5局灶阳性。多克隆CEA阳性，但单克隆CEA阴性，Syn、CgA均阴性。部分肿瘤细胞表达GCDFP-15，局部可见p16阳性细胞，整个肿瘤内均散在S100阳性的细胞。肿瘤内浸润的淋巴细胞表达CD5。肿瘤细胞β-catenin及E-cadherin均为细胞膜阳性，并无细胞核阳性。
图5. 甲状腺乳腺样分泌性癌免疫组化，PAX-8阳性，但相比周围甲状腺组织而言，阳性程度偏弱；TTF-1仅为局灶阳性，部分阳性细胞可能为陷入的滤泡上皮。
图6. 甲状腺乳腺样分泌性癌免疫组化，甲状腺球蛋白完全阴性。
图7. 甲状腺乳腺样分泌性癌免疫组化，CK19弥漫强阳性。
图8. 甲状腺乳腺样分泌性癌免疫组化，多克隆CEA弥漫阳性，但单克隆CEA完全阴性（未示）。
图9. 甲状腺乳腺样分泌性癌免疫组化，GCDFP-15阳性。
图10. 甲状腺乳腺样分泌性癌免疫组化，肿瘤内局部可见p16阳性细胞，整个肿瘤内均散在S100阳性的细胞。
综合上述资料，修订诊断为甲状腺的乳腺样分泌性癌，并伴0.2cm乳头状微小癌。
讨论
乳腺样分泌性癌是近些年才得以认识的一种涎腺型肿瘤，主要发生于腮腺，但也可发生于小涎腺。随着研究的深入，发现该肿瘤可发生于鼻腔鼻窦、唇部、皮肤、甲状腺、肺。甲状腺可发生黏液表皮样癌，因此发生涎腺的乳腺样分泌性癌也并不奇怪。
最初研究表明，该肿瘤具有特征性的分子遗传学异常，即t(12;15)(p13;q25)，因此形成ETV6-NTRK3易位。这一遗传学异常是该肿瘤所特有的，涎腺其他肿瘤中未检出该易位。但最近有研究报道了10例形态学、免疫组化均非常典型的乳腺样分泌性癌具有ETV6-RET易位。
甲状腺内乳腺样分泌性癌的诊断可能如本例一样，有一定挑战性。该肿瘤很多特征与甲状腺乳头状癌类似，细胞学上更是容易误判。组织结构上与甲状腺乳头状癌类似，且表达PAX-8，也是误诊原因之一。不过，PAX-8在该肿瘤中的表达相比真正甲状腺滤泡上皮分化肿瘤来说，表现为局灶、弱阳性。不过，甲状腺球蛋白完全阴性在甲状腺乳头状癌中是非常罕见的，遇到这种情况一定要首先考虑到并非常见甲状腺滤泡上皮来源肿瘤的可能。
甲状腺滤泡上皮标记TTF-1在甲状腺滤泡上皮性肿瘤中一般为弥漫阳性，在该肿瘤中报道称并不表达（克隆号8G7G3/1），但本文病例中应用SPT24克隆表现为极为局灶的表达，部分细胞也可能是陷入的滤泡上皮。
仔细观察，管腔内常有嗜碱性或蓝染的分泌物，周边有S-100阳性细胞，应考虑到乳腺样分泌性癌的可能；此时加做GCDFP-15、mammoglobin或GATA-3可进一步证实。
甲状腺的乳腺样分泌性癌可伴有真正的甲状腺乳头状癌，此前也有类似报道。不过此前报道中的病例行ETV6-NTRK3易位检测发现乳头状癌区域也为阳性，因此这种情况下是碰撞瘤、还是同一肿瘤的不同分化，还需进一步研究。
甲状腺乳腺样分泌性癌极具侵袭性，大部分报道的病例均为局灶广泛浸润并伴淋巴结转移，部分患者还会出现远处转移。因此准确诊断意义重大。如误诊为甲状腺乳头状癌，由于该肿瘤对常规乳头状癌的治疗方案（如放射性碘治疗）并不敏感，则可能会导致治疗延误。文献报道称该肿瘤对靶向药物恩曲替尼（entrectinib）可能有效，但也有发生耐药的报道。
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参考文献
Asa SL.An Unusual Salivary Gland Tumor Mimicking Papillary Thyroid Carcinoma: Mammary Analog Secretory Carcinoma[J].Frontiers in endocrinology,2018,9:555.
DOI:10.3389/fendo.2018.00555
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