作者：平波（复旦大学附属肿瘤医院病理科  复旦大学上海医学院肿瘤学系）

来源：中国实用外科杂志 2015 Vol.35 (06): 608-613

摘要

甲状腺癌亚型相对少见，甚至罕见，不仅在多种病理学特征方面不同于传统型，而且少数甲状腺癌亚型相较传统型更具侵袭性且预后相对不良，属高危组织学类型，如能于术前或术中被准确识别，将有助于手术方式选择。虽然术中快速冰冻病理切片检查（frozen section，FS）对于亚型之类型诊断的准确性远未达到理想，常需等待术后石蜡切片和（或）免疫组化检查确诊，但FS 的一项重要价值在于依然可能帮助术前不确定为恶性或误诊的亚型病例进一步明确诊断。

传统上甲状腺癌按照形态学和临床特征进行分类，主要包括甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、滤泡性癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）、髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）和未分化癌（undifferentiated or anaplastic thyroid carcinoma，UTC or ATC）4 大类型，而且得到分子遗传学研究结果的支持，4大类肿瘤之间重叠的基因异常较少［1］。其他少见类型的甲状腺癌包括鳞癌、黏液表皮样癌、伴嗜酸细胞增多的硬化型黏液表皮样癌、黏液癌、混合性髓样癌-滤泡性癌、伴胸腺分化的梭形细胞肿瘤和显示胸腺样分化的癌等［1］。在特定类型的甲状腺癌中有些病例具有特殊的病理学特征，包括生长排列方式、细胞性状和间质反应等，而且在肿瘤整体中占据一定组成，使其成为该类型甲状腺癌的亚型（variant）或译为变异型（表1）［1］，例如PTC 滤泡亚型（follicular variant of PTC，FVPTC），形态上主要由大量滤泡而非乳头状结构组成，但依然具有PTC 的典型核特征。这些“亚型”相对少见或罕见，部分诊断线索更侧重于对组织学结构的观察，需要判断某种诊断成分是否在肿瘤组成中占有优势，甚至某些亚型的确诊有赖于免疫组化检查，故术前细针穿刺检查（fine needle aspiration，FNA）往往难以作出正确的亚型分类，况且可能不易作出正确的肿瘤与非肿瘤，良性与恶性的鉴别诊断。虽然我国甲状腺FNA 开展规模正迅速扩大，但仍远未满足临床需求，术中冰冻切片（FS）仍是决定甲状腺结节手术方式的重要手段。FS对甲状腺癌亚型的诊断以及对手术方式的决定是否存在影响，尤其对于术前FNA 未能明确诊断或未能明确手术范围的病例。本文将做一分析。

1.PTC亚型

PTC是最常见的甲状腺恶性肿瘤，约占所有甲状腺恶性肿瘤的80%［2］。组织病理学定义为有滤泡细胞分化证据的恶性上皮性肿瘤，具有独特的细胞核特征［2］。后者主要指核增大、核形卵圆或拉长、核拥挤重叠、形成毛玻璃样核、核轮廓不规则、可见核沟及核内包涵体等，当典型乳头状组织学结构未出现时，诊断有赖于在相当部分的肿瘤细胞中发现这些核特征［1］。事实上，乳头状结构并非“乳头状癌”诊断所必需［2-3］。一方面，仅由乳头状结构组成的PTC 较少见，肿瘤中常含有其他生长方式，某些PTC 亚型由传统型PTC 与少量或灶性其他甲状腺癌成分共存；另一方面，传统型PTC 具有复杂分枝状的乳头结构，但越来越多地发现以非乳头状结构为主要生长方式的其他PTC 亚型，包括FVPTC、大滤泡亚型和实体亚型等［2］。另外一些亚型与传统型的区别在于胞浆性质和细胞形状的差异，例如嗜酸细胞、透明细胞、高细胞和柱状细胞亚型等。尚有一些伴特殊间质反应的亚型，例如伴筋膜炎样间质的PTC。个别亚型与家族性遗传病有关，即筛状癌。有些亚型属高危组织学类型预后较差，例如高细胞亚型、柱状细胞亚型、弥漫硬化型和实体亚型等，在2012 年我国发布的《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》及国外指南中均属于行全（近全）甲状腺切除术适应证［4-5］，术前FNA 和（或）术中FS 如能明确这些亚型类型，显然对手术方式选择发生影响。但是，虽有争议，主张对包括低危型在内的PTC 均行全甲状腺切除术的治疗方式获得大量学者的支持［2，4，6］，在此情况下，术前或术中诊断明确为何种PTC 亚型的意义并不大，重点是能否诊断为恶性肿瘤、癌以及更明确的PTC。然而，FNA 和FS 的诊断准确率皆随亚型类别有较大差异，某些亚型术前FNA 和术中FS 诊断准确率都不理想，联合FNA 和FS 对一些亚型的诊断有所帮助［7］。以下对相对较常见及高危亚型予以详细描述。

1.1 滤泡亚型

FVPTC是一种完全或绝大部分由所谓“微滤泡”（microfollicle），即小至中等大的滤泡结构组成，且保持传统型PTC 核特征的亚型，是最常见的PTC 亚型，约占所有PTC 的30%［2］。其预后与传统型PTC 一致［4］，因此，术前及术中诊断的价值偏重于能否准确诊断为PTC。FNA 诊断PTC 主要依赖识别典型的核特征，然而FVPTC 可仅有小灶区域出现典型的PTC 细胞核特征，这种形态异质性可导致具有抽样取材性质的FNA 涂片中缺乏或仅有少量有PTC 核特征的细胞，以致不能确诊为PTC，诊断为可疑PTC 或被误诊为有微滤泡排列特征的其他病变，主要为滤泡性肿瘤，甚至为良性的结节性甲状腺肿［2，8-9］。另一方面，由于难以判断肿瘤中微滤泡结构的比例，即使涂片中出现有PTC核特征的微滤泡结构，鉴于手术方式并无不同，细胞学也可能仅诊断为PTC，而不作FVPTC 的诊断，Shih 等［10］报道12 例FVPTC，术前FNA 均成功诊断为PTC（100% ），但仅5 例（41.67% ）诊断为FVPTC。因此，文献［7-8，11-12］报道FNA 诊断FVPTC 灵敏度存在较大波动，为9%～78%，当然其中也存在计算方法的差异。术中FS 能否准确诊断FVPTC，文献亦有质疑。虽有报道对于FNA 诊断或疑为滤泡性肿瘤的FVPTC，FS诊断灵敏度高者可达54.5%（6/11）［13］，但诊断灵敏度低者仅为3%～25%［7，11，13］。诊断之所以困难在于FVPTC 常有完整包膜，而PTC 诊断所必需的细胞核形态在FS 切片中显示欠佳，以致FS 作出滤泡性腺瘤等假阴性诊断，甚至冰冻可导致细胞核出现假空泡，形成PTC假阳性诊断［14］。这也是FS 联合对核形态观察有优势的术中肿块切面印片细胞学检查可提高PTC 检出率的原因［14］。

1.2 大滤泡亚型（macrofollicular variant of PTC，MVPTC）

相较FVPTC，此亚型肿瘤虽然亦以滤泡结构为特征，但超过50%由大滤泡（macrofollicle）组成，部分病例可含有丰富的胶质［2］。虽然部分肿瘤细胞仍具有PTC 的核特征，但和FVPTC 相似，这些特征不如传统型鲜明，且混杂在滤泡细胞中，灶性出现，而肿瘤通常有包膜。因此，极易误诊为良性的胶质结节、增生性结节或大滤泡腺瘤，或仅有疑PTC 等不确定的诊断［1-2，15］。MVPTC 可能是最为罕见的PTC 亚型［1］，因此，关于术前FNA 和FS 检查都仅为个例报道［16-17］。1998 年Mesonero 等［17］报道13 例以滤泡结构为主的PTC，包括明确的3 例MVPTC、6 例FVPTC 和4 例由微滤泡和大滤泡混合组成的PTC。FNA 诊断为“滤泡型”（含微滤泡和大滤泡型）PTC 的灵敏度为69.2%（9/13），剩余病例除1 例诊断为腺瘤样结节，其他3 例均为“疑滤泡型PTC”。术中诊断6 例，仅2 例（22.2%）诊断为PTC，而且是依赖切面印片而非FS 本身得到的诊断，另有2 例诊断待石蜡切片，2 例诊断为滤泡性肿瘤。因此，就有限的病例数来看，MVPTC 和FVPTC术前及术中诊断的难点和准确性相仿。

1.3 嗜酸细胞亚型（oncocytic variant of PTC，OVPTC）

约占PTC的10%［18］。亚型预后与FTC更一致［4］，也有认为和传统型PTC 相仿［18］，并未列入高危组织学类型。该PTC 亚型可具有传统型的乳头状结构，也可由滤泡结构组成（微滤泡和大滤泡），但主要组成细胞为胞浆特征性嗜酸的细胞，此外胞浆丰富且呈颗粒状，细胞通常为多边形，也可为柱状，依然保持PTC 的细胞核特征。WHO 分类将Warthin 样亚型归类在嗜酸细胞亚型，与普通的嗜酸细胞亚型相比，Warthin 样亚型含有丰富的慢性炎性细胞，且常伴有桥本甲状腺炎［1］。虽然传统型PTC 可伴有局灶性嗜酸细胞化生的区域，也可占据超过20%～40%的组成，但嗜酸细胞亚型须以嗜酸细胞为主要组成。FNA 鉴别诊断包括归属于滤泡性肿瘤的嗜酸细胞肿瘤，出现显著嗜酸细胞改变的桥本甲状腺炎以及腺瘤样增生等，尤其Warthin 样亚型因同时含有嗜酸细胞和大量淋巴细胞，需与桥本甲状腺炎鉴别［2，8］。将不满意标本计算在阴性病例内，Furlan 等［7］报道FNA、FS、联合使用FNA 和FS 诊断嗜酸细胞亚型的灵敏度均为42.9%。

1.4 弥漫硬化型（diffuse sclerosing variant of PTC，DSVPTC）

占所有PTC 的0.7%～6.6%，病变特征性地弥漫累及一侧或双侧甲状腺腺叶，常无明显肿块形成［1，19］。镜下特征为具有广泛的鳞状化生和大量砂砾体，出现显著的淋巴细胞浸润和间质纤维化。如有肿块形成，其中可见传统型PTC 的肿瘤细胞形态［1］。另外常伴有桥本甲状腺炎［1］。DSVPTC 好发于年轻病人，甲状腺外侵犯和颈部淋巴结转移发生率更高，5%的病例可出现远处转移［19］，属于具有全甲状腺切除术适应证的高危组织学类型［5］。术前FNA 诊断DSVPTC 灵敏度通常高于PTC 总体诊断水平，Lam 等报道12 例DSVPTC，术前FNA 诊断灵敏度高达83.3%（10/12），可能由于病灶常出现易于识别的砂砾体。术中FS 评价鲜见报道，Chen 等［20］报道1 例DSVPTC，术中淋巴结检查诊断为恶性肿瘤，最终诊断由石蜡切片作出。

1.5 高细胞亚型（tall cell variant of PTC，TCVPTC）

占所有PTC 的4%～17%［21］，指PTC 中肿瘤细胞主要为高细胞，高细胞定义为高度至少为宽度3 倍的细胞［1］。这些细胞的胞浆可有明显的嗜酸性改变，细胞核依然保持传统型PTC 的特征，核沟及核内包涵体可比传统型更多见，以致须与OCVPTC 鉴别［1，7］。TCVPTC 是PTC 最常见的具侵袭性的亚型，临床病理学特征比传统型PTC 更具侵犯性，更易发生局部复发和远处转移，10 年无病存活率比传统型低10%～15%［21］，为具有全甲状腺切除术适应证的高危组织学类型［1，4-5］。因此，理论上术前或术中如可准确诊断有益于术式选择。个别文献报道FNA 和FS 诊断TCVPTC 灵敏度分别为85.7%和71.4%，二者联合应用灵敏度提高至100%，远高于同一研究中传统型和其他PTC 亚型［7］，可能因特殊的细胞形状及胞浆性质且兼具PTC 的核特征而较易识别。然而，必须注意的是，TCVPTC 即使对于石蜡切片也不是一个容易的诊断，诊断可重复性并不理想，有报道无甲状腺外播散的传统型PTC经复片后，其中12%更正诊断为TCVPTC［22］。一则可能与诊断医生对TCVPTC 的熟悉和重视程度有关，更重要的是TCVPTC 的病理诊断标准尚存争议，诊断所需高细胞占据肿瘤细胞比例的阈值并不统一，为10%～70%，虽然很多研究采用50%为界［2，21-22］。事实上传统型PTC 中可出现少量高细胞，如比例低于TCVPTC 的高细胞阈值，则诊断为传统型PTC 伴有高细胞特征（conventional type PTC with tall cell features），因此，该阈值显然会影响TCVPTC 的诊断。有研究表明如将传统型PTC、传统型PTC 伴有高细胞特征和TCVPTC 的高细胞比例分别定义为<10%，10%～50%和>50%，后二者有相似的BRAF 突变率及临床病理特征，均比前者更具侵袭性［21］。由此可见石蜡切片诊断的难点将同样存在于FS 诊断，识别出真正有高危风险的TCVPTC 有待于进一步完善现有TCVPTC 的病理诊断标准，并明确相应的临床处理方法。

1.6 柱状细胞亚型（columnar cell variant of PTC，CCVPTC）

较为罕见，临床行为比传统型PTC 更具侵袭性，更易发生局部进展期生长和甲状腺外侵犯，为具有全甲状腺切除术适应证的高危组织学类型［1，4-5］，虽然也有报道包膜完整的CCVPTC 预后较好且不易发生转移［23-24］。瘤细胞主要由假复层柱状细胞组成，部分细胞细胞核上下方可出现胞浆空泡，虽仍可见典型PTC 的核特征，但在部分肿瘤中仅灶性出现，另外深染的核较多见［1］。此外CCVPTC 可有乳头状、滤泡状、小梁状或实性生长方式，当滤泡状结构拉长时，形似管状腺体，与需与转移性子宫内膜癌和肠癌，甚至良性呼吸道上皮鉴别，免疫组化检测提示滤泡上皮细胞来源的TG 和TTF-1 等标记物有助诊断［1，2，25-26］。文献对于术前FNA 的诊断准确性评价均局限于个例报道，Sen 等［27］总结文献发现6 例CCVPTC 的甲状腺原发部位FNA，3 例诊断为PTC，1 例诊断为MTC，1 例诊断为肿瘤或疑癌，尚有1 例误诊为呼吸道来源的良性上皮。术中FS诊断评价罕见报道。

1.7 实体亚型（SVPTC）

SVPTC 更常见于儿童，血管及甲状腺外侵犯发生于约1/3 的病例，我国2012 年版《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》中将之举例为具有全甲状腺切除术适应证的高危组织学类型［5］。亚型病理特征为肿瘤细胞呈实性排列，但具有典型的PTC 细胞核特征。因此，术前FNA 易准确诊断为恶性肿瘤，分化差的癌或者PTC，但难以作出正确的亚型分类，Nair 等［8］报告4 例均诊断为PTC，但分别归类为传统型、FVPTC 和TCVPTC。可能正因如此，在英文文献中，罕有提及术中FS诊断SVPTC的价值。

1.8 乳头状微癌

指直径为1 cm 或更小的PTC，形态和预后均与传统型无甚差别。未能获取满意标本可能是术前FNA 漏诊的重要原因。Antic 等［28］报道148 例乳头状微癌，FNA 诊断或疑为PTC 的比例分别为25.7%和14.2%，总计39.9%，其中124 例进行术中FS 检查，后者诊断或疑为PTC 的比例分别为31.4%和4.8%%，总计36.2%；同一研究中直径>1cm 的214 例PTC 术中FS 诊断或疑为PTC 的比例分别为68.7%和7.9%，总计76.6%。相比之下，FS 对于这种微小病灶的诊断尚欠理想。由于病灶极小，FS 诊断较困难，且全部病灶可能送检FS，石蜡切片可因冰冻干扰形态观察而难以诊断［14］。

2.FTC亚型

按WHO分类，FTC 有嗜酸细胞亚型（oncocytic variant of FTC，OVFTC）和透明细胞亚型。当FTC中＞75%的肿瘤细胞为嗜酸细胞时，称为嗜酸细胞癌，或称为Hürthle 细胞癌，约占甲状腺恶性肿瘤的3%～4%［1］。WHO 分类中认为该类肿瘤属FTC亚型，其他分类中或可被归类为独立的甲状腺癌［1］。事实上OVFTC 与传统型不仅细胞形态上存在较大差异，分子遗传学特征也有不同，例如PAX8-PPAR γ 重排见于26% ～53% 的传统型FTC，但几乎不出现于嗜酸细胞癌［2］。预后与传统型FTC 相似，临床处理也几乎一致，但OVFTC 发生局部淋巴结转移更多见［4］。透明细胞亚型指FTC主要由胞浆透明的肿瘤细胞组成，透明的原因可能为含有糖原、黏液、脂质或肿胀的线粒体，而OVFTC也可发生胞浆透明的变化［1］。

由于FTC 及其亚型的恶性确立标准为是否有包膜和血管侵犯，因此术前FNA 和术中FS 均难以鉴别良恶性而将其诊断为滤泡性肿瘤，须待术后石蜡切片确诊，而绝大多数滤泡性肿瘤术后证实为良性，故初步手术方式为一侧腺叶切除加峡部切除，如术后证实为FTC 才予以补充全甲状腺切除术。然而，对于术前误诊或疑为滤泡性肿瘤的病例，FS 仍可能有助于术中明确诊断，改变手术方式。对于FTC 亚型而言，尤其OVFTC，由于出现嗜酸细胞改变的甲状腺病变种类较多，术前FNA 诊断为“滤泡性肿瘤，嗜酸细胞型”的病例可包括相当数量的其他病变，例如嗜酸细胞增生和桥本甲状腺炎等非肿瘤性病变，甚至比例可高达16%～25%，肿瘤类则包括嗜酸细胞肿瘤及各类甲状腺癌的嗜酸细胞亚型等［2］。因此，FS 虽不能可靠诊断嗜酸性肿瘤的良恶性，但可能辅助鉴别嗜酸细胞肿瘤和其他病变。须注意FS 也可能将有嗜酸细胞改变的其他恶性肿瘤误诊为嗜酸细胞肿瘤，例如将MTC 误诊为嗜酸细胞病变［28］。

3.MTC和UTC亚型

对于MTC 和UTC，FS 更易诊断为非特指性的恶性肿瘤，但往往不能明确传统型肿瘤的类型，或误诊为别的肿瘤，个别报道FS 将MTC 成功诊断为恶性肿瘤的比例仅为53.3%［28］。亚型的类别诊断更为困难，尤其MTC，某些亚型形态上具有其他甲状腺癌的特征，但免疫组化检查却能显示属于MTC 的典型表型。例如MTC 乳头状亚型，因肿瘤细胞出现PTC 之典型毛玻璃样核、核内包涵体及核沟等核特征和乳头状结构而被命名。该亚型与混合性PTC-MTC 形态相仿，然而具PTC 形态的肿瘤细胞在前者不表达TG，表达降钙素，而在后者则表达PTC 的免疫表型，即TG 阳性且降钙素阴性［29］。因此，一般FS 难以在术中明确亚型分类，需等待术后石蜡切片及免疫组化检查确诊。

综上所述，术中FS 的诊断灵敏度随甲状腺癌亚型的类别有所差异，除病例罕见程度外，与亚型的组织学结构和细胞学特征更为相关。由于PTC诊断主要依赖细胞核特征，对于非乳头状生长且仅有灶性肿瘤细胞保持这些核特征的亚型，例如FVPTC 和MVPTC，FS 诊断灵敏度相对欠理想，而对于具有特殊细胞形状和胞浆性质的亚型，例如高细胞亚型，诊断更有优势。滤泡性肿瘤无论何种亚型，FS 理论上均难以判断良恶性，因恶性标准为是否有包膜和血管侵犯，FS 的价值更体现在将术前误诊为“滤泡性肿瘤”的其他肿瘤予以识别，尤其PTC，将有助于选择正确的手术方式。对于MTC 和UTC，FS 更易诊断为非特指性的恶性肿瘤，但往往不能明确传统型肿瘤的类型，更难在术中明确亚型分类，需等待术后石蜡切片及免疫组化检查确诊。鉴于某些甲状腺癌亚型属于高危组织学类型，具有甲状腺全切除适应证，术前FNA 和术中FS 检查如能准确识别这些亚型，显然有助于手术方式的选择，然而对于这些相对少见的肿瘤的类型鉴别，FS 诊断灵敏度远未达到理想，其重要价值在于仍可能不同程度地帮助术前诊断不确定为恶性或误诊的亚型病例进一步明确诊断。

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