整理作者：强子
从免疫组化入手梳理鼻腔鼻窦小圆细胞肿瘤诊断（上）
从免疫组化入手梳理鼻腔鼻窦小圆细胞肿瘤诊断（下）
三．鳞状分化标志物阳性的肿瘤
需要说明的是，仅高分子量CK阳性不足以证明为鳞状分化；即使对于最特异的鳞状标志（如p63、p40）来说，也会与某些非鳞状细胞肿瘤发生交叉反应，如p63在NK/T细胞淋巴瘤、嗅母细胞瘤、横纹肌肉瘤、小细胞神经内分泌癌、鼻窦未分化癌中可出现程度不等的阳性。同时，p63和p40还是基底细胞/肌上皮细胞分化的标志，因此判读中应注意定位。即使鳞状分化标志物的确为阳性，也要注意将治疗和预后不同于鳞状细胞癌的病例区分出来，如造釉细胞瘤样Ewing家族肿瘤、NUT中线癌、鼻咽癌/淋巴上皮样癌等。
表2. 鳞状分化标志物在不同肿瘤中的表达模式
1.非角化型鳞状细胞癌
鳞状细胞癌约占鼻腔鼻窦恶性肿瘤的40-50%，其生物学行为主要取决于病变部位及确诊时的分期。非角化型鳞状细胞癌镜下呈巢状或较宽的缎带状，边缘呈推挤状。尽管名为非角化型鳞状细胞癌，但局灶可以出现角化。免疫组化方面一般广谱CK、高分子量CK、p63、p40均为弥漫强阳性；约20%可检出HPV，但其治疗和预后意义尚不明确。
图5. 非角化型鳞状细胞癌，恶性肿瘤细胞排列呈较宽的缎带状，无明显角化。
2.鼻咽癌/淋巴上皮样癌
尽管从定义上来说，鼻咽癌主要位于鼻咽，但也可扩展至鼻腔、鼻窦；淋巴上皮样癌形似鼻咽癌，且极少原发于鼻腔鼻窦，因此应结合临床及影像学排除是否为鼻咽癌侵及鼻腔鼻窦处。这类肿瘤最多见于东南亚、东北非；即使进展期肿瘤，经放疗后生存率也可达80-90%。其中需考虑为小圆细胞肿瘤的是非角化型，HE切片上呈淋巴上皮样结构，细胞合体样，细胞核空泡状，可见显著核仁，肿瘤细胞间有大量淋巴细胞。免疫组化上一般广谱CK、高分子量CK、p63、p40均为弥漫阳性，低分子量CK可仅为局灶阳性。这类肿瘤一般为EBV相关，因此原位杂交检测EBV编码小RNA有助于明确诊断。
图6. 鼻咽癌/淋巴上皮样癌，肿瘤间可见大量淋巴细胞，瘤细胞呈合体样，细胞核呈空泡状（图A），免疫组化AE1/AE3（图B）、p40（图C）均为阳性、原位杂交EBV编码小RNA阳性（图D）。
3.NUT中线癌
NUT中线癌主要发生于年轻成人，大部分病例累及中线部位，根据定义该肿瘤具有NUT基因的异常，免疫组化上表现为细胞核表达NUT1蛋白。HE染色切片中主要表现为小圆细胞，可出现局灶突然角化。除NUT1外，大部分病例免疫组化还表达广谱CK、EMA、p63、p40。
图7. NUT中线癌，HE染色可见未分化的原始细胞呈片状排列，免疫组化中细胞核NUT1弥漫性阳性。
4.造釉细胞瘤样Ewing家族肿瘤
造釉细胞瘤样Ewing家族肿瘤由于散在上皮分化，因此需与其他Ewing家族肿瘤区分开来。形态学上该肿瘤具有很好的上皮分化，如外周栅栏状的巢状结构、散在基底膜样物质，偶见显著角化；因此免疫组化上会相应出现广谱CK、p63及p40的弥漫阳性。该肿瘤本质是一种肉瘤，具有与经典Ewing家族肿瘤相同的EWSR1基因改变；免疫组化上也具有CD99的膜阳性，也正是因为这一点，所以鼻腔鼻窦处小圆细胞肿瘤鉴别时免疫组化应记得加做CD99；偶有Syn、CgA阳性，但S100罕见阳性。
图8. 造釉细胞瘤样Ewing家族肿瘤，细胞呈巢状排列，细胞巢周围栅栏状，虽然免疫组化上AE1/AE3（图B）及p40（图C）强阳性，但CD99细胞膜阳性（图D）。
四．神经内分泌分化标志物阳性的肿瘤
鼻腔鼻窦处小圆细胞肿瘤中，唯一良性的是垂体腺瘤，且该肿瘤为神经内分泌分化标志物阳性。需要说明的是CD56和NSE并非神经内分泌分化的特异性标志；Syn及CgA特异性强，但也会与非神经内分泌肿瘤出现交叉反应。
表3. 神经内分泌分化标志物在不同肿瘤中的表达模式
1.嗅母细胞瘤
嗅母细胞瘤起自嗅神经，由于穿过筛板，因此在影像学上形成特征性的哑铃状。其预后取决于临床Kadish分期及组织病理Hyams分级。低级别嗅母细胞瘤呈分叶状，肿瘤细胞均匀一致，染色质斑块状，可见显著神经毡，偶见被显著血管性间质分割的Homer-Wright假菊型团。高级别嗅母细胞瘤则呈弥漫性生长，可见Flexner-Wintersteiner菊型团，神经毡较少，细胞核显著多形性，核分裂多见，可见坏死。免疫组化一般表达Syn和CgA，支持细胞表达S100。偶有CK表达，但EMA阴性；大部分嗅母细胞瘤不表达p63及p40。
图9. 嗅母细胞瘤，肿瘤呈分叶状，瘤细胞形态均一，染色质颗粒状；免疫组化Syn阳性（图B），支持细胞表达S100（图C）。
2.垂体腺瘤
垂体腺瘤一般发生于颅内，但2%可通过直接蔓延而累积鼻腔鼻窦；罕见情况下，蝶窦异位垂体组织也可以发生垂体腺瘤，其本质是良性肿瘤。HE切片上表现为形态温和的细胞，胞质嗜酸性、颗粒状，一般无核分裂。免疫组化中广谱CK及CgA、Syn表现为弥漫性或逗点状阳性；并非所有肿瘤均表达垂体激素，催乳素也仅有60%病例阳性。
图10. 垂体腺瘤，HE切片中为形态温和的细胞，胞质嗜酸性、颗粒状，染色质斑块状，未见核分裂；免疫组化催乳素阳性。
3.小细胞神经内分泌癌
鼻腔鼻窦处原发的神经内分泌癌罕见，且大部分为小细胞型。该肿瘤生物学行为极具侵袭性，且容易出现颅内转移。HE染色切片中与肺部小细胞癌几乎无法区分，均为小至中等的细胞呈片状排列，胞质极少，胞核深染、呈铸型状，大量核分裂。免疫组化表达广谱CK及低分子量CK，且多为逗点状阳性，而高分子量CK阴性。神经内分泌标志阳性程度不一，但Syn或CgA至少会有一项为明确阳性。P63常出现弱阳性或斑片状阳性的异常表达，TTF-1一般不表达。
图11. 小细胞癌，细胞核呈铸型状，可见大量核分裂及凋亡；免疫组化AE1/AE3呈逗点状阳性（图B），Syn（图C）及CgA（图D）均有着色。
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参考文献
Rooper LM.Sinonasal Small Round Blue Cell Tumors: An Immunohistochemical Approach[J].Surgical pathology clinics,2017,10(1):103-123.
DOI:10.1016/j.path.2016.10.005
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