作者：刘红刚(首都医科大学 附属北京同仁医院病理科 头颈部分子病理诊断北京市重点实验室)

来源：诊断病理学杂志

小圆细胞恶性肿瘤(small roundblue cell tumors，SＲBCT)通常是指形态学上瘤细胞体积相对较小、核深染、核浆比较高的一组恶性肿瘤。在鼻腔鼻窦可以见到嗅神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、无色素性恶性黑色素瘤、小细胞癌、Ewing肉瘤(Ewing sarcoma，ES)/原始神经外胚叶肿瘤(primitive neuroectodermal neoplasms，PNET)及淋巴造血组织的恶性肿瘤等。在日常工作中，这类肿瘤常常由于取材标本较小，成为诊断及鉴别诊断的难点。获得正确的诊断应首先从识别其临床及病理学特点的异同入手，结合辅助检查，包括免疫组化染色、电镜和分子生物学检查。多数肿瘤通过免疫组化染色可以明确诊断。 

1、临床及病理学特点

1.1 嗅神经母细胞瘤(olfactory neuroblastoma，ON)

由于ON的多向分化特性，其确切的细胞起源尚不明确，WHO(2005)头颈部肿瘤分类支持其为嗅上皮基底细胞发生，占鼻腔内肿瘤的3%，属于鼻腔鼻窦最常见的小圆细胞恶性肿瘤。

1.1.1临床特征 早期研究显示，ON发病年龄分布广泛，为3～79岁，存在两个发病高峰，分别为10～20岁和50～60岁。近来的研究显示，发病年龄呈现50～60岁的单峰分布。男女性别及种族没有显著差异。ON好发生于嗅黏膜区，可浸润累及邻近的筛窦、上颌窦、蝶窦和额窦，也可向颅内和眼眶侵犯。

主要症状是持续数月、数年的单侧鼻堵(70%)，鼻出血(46%)，还可以出现头痛、溢泪、嗅觉缺失及视觉改变等。出现首次症状到临床诊断该瘤通常为6个月～1年。典型的影像学表现为鼻腔顶部混浊性肿物，可累及周围解剖部位。

1.1.2病理学特点 大体肿瘤组织呈灰红色，富含血管，呈息肉状，质地较软、脆，触之易出血。镜下细胞形态兼具神经上皮瘤和神经母细胞瘤的特征，混合存在且彼此可呈移行分布。多数肿瘤细胞大小形态一致，呈小圆形或小梭形，胞质稀少，核膜不清，被明显的纤维血管性间质分隔，呈小叶状结构(图1)。间质血管有时增生明显，可呈血管瘤样，可见Homer-Wright型假菊形团或Flexner-Wintersteiner型真菊形团，有时可见嗅上皮的不典型增生、乳头状增生、原位肿瘤及早期浸润。分化好的肿瘤嗅丝多而明显。作为特殊结构可见异向分化细胞，如鳞状及黏液腺细胞、横纹肌母细胞，可形成小的黏液囊肿/黏液池，可以与嗅神经丝呈灶状并存。间质偶尔可以见到钙化小球。ON可以伴发嗅上皮增生。

病理学分型及分级，1924年Berger从组织学上将ON分为3个亚型：嗅神经上皮瘤型，有真菊形团形成；神经母细胞瘤型，有假菊形团形成；嗅神经细胞瘤型，无真假菊形团形成。1988年提出Hyams分级系统，分为以下4级：1级分化最好，其特征为明显的小叶结构，大量的血管基质及神经原纤维，含有无核分裂的单一核的分化良好的细胞，可见到假菊形团，无坏死；2级也有小叶结构、血管基质和神经原纤维(基质)，但有少量的核间变及有丝分裂的活性增加，能见到假菊形团及局部坏死；3级有更多的核间变及核分裂活性增加，染色质浓聚，小叶结构及神经原纤维物质较难见到，能见到真菊形团及少量坏死；4级肿瘤分化最差，缺乏小叶结构，核间变多，核分裂活性高，无菊形团，坏死常见。

1.1.3免疫组化 肿瘤细胞神经内分泌标记物阳性，包括NSE、CgA、Syn、S-100蛋白和CD56；其中NSE阳性率可近100%，虽然其特异性不强，但可作为ON诊断的参考条件之一。S-100蛋白着色于小叶周边的支持细胞及神经丝束，故在分化差的肿瘤中阳性表达率低。CgA在分化差的肿瘤细胞阳性率低，Syn的敏感性优于CgA，且更具特异性。Syn、S-100和CgA等具有支持诊断价值，其阳性率普遍较低，但阴性结果不能排除诊断。CK通常呈阴性，仅在有鳞状上皮分化时部分细胞呈散在灶状阳性。EMA、LCA、HMB45、desmin、CD99和vimentin通常呈阴性，Ki-67约10%～50%阳性。

1.1.4超微结构 肿瘤细胞的一端较尖，有微绒毛状突起，胞核呈圆形，胞质较少，在胞质或胞质突起内可见神经分泌颗粒，直径在50～250nm，亦可见神经微丝和神经小管，细胞间有原始连接。鼻腔鼻窦畸胎癌肉瘤内可以含有ON的成分，但还可见到胞质透亮的鳞状细胞巢、发育不成熟的呼吸道或消化道组织结构、癌(鳞癌、腺癌)、肉瘤及原始未分化细胞等成分。

1.2 神经内分泌型小细胞癌(smallcell carcinoma，neuroendocrine type，SCCNET)

有学者认为，SCCNET起源于多潜能上皮干细胞或腺癌祖细胞；但一些学者认为，与其他神经内分泌癌一样起源于摄取胺前体脱羧(APUD)细胞。神经分泌颗粒的存在及肿瘤细胞的嗜银特性提示其神经内分泌分化特征。

1.2.1临床特征 发病年龄26～77岁，平均49岁，最常见的原发部位是鼻腔顶部和后部，鼻窦原发而无鼻腔受累者占45%。患者有面部疼痛、鼻部症状、眼球突出、嗅觉丧失或牙源性感染等。易局部复发和远处转移，预后差，但很少出现副肿瘤综合征。影像学表现为鼻腔软组织影，常侵及筛窦、上颌窦，破坏窦壁及眼眶。 

1.2.2病理学特点 肉眼呈灰白色至半透明的息肉样肿块。镜下形态与肺小细胞癌相似。肿瘤由富于细胞、排列成片状和巢状、小到中等大小的细胞组成，生长方式多样，呈片状、条索状、带状。细胞核浆比例高，核浓染，核仁缺失或偶见嗜碱性核仁。病理性核分裂象常见，坏死、出血和挤压的人工假象是其突出的特点(图2)。鳞状上皮细胞灶可以偶尔出现，腺样或导管分化极少见，菊形团罕见。

1.2.3免疫组化 因其分化差，免疫组化抗体表达不一。绝大部分CK阳性，多为核周复合体灶状阳性，也可有阴性病例。CD56和p63通常阳性，而NSE、S-100、Syn和CgA表达不一。部分病例可TTF-1阳性。calcitonin、LCA、CK20、HMB45和CD99通常阴性。组织原位杂交EBEＲ阴性。

1.2.4超微结构 胞质内可见有膜神经分泌颗粒(直径50～200nm)，缺乏细胞连接复合体，细胞外腔隙常减少。

1.3 黏膜无色素性恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)

起源于神经嵴衍生迁移而来的黑色素细胞。占鼻腔鼻窦原发性肿瘤的0.57%，约占头颈部恶性黑色素瘤(简称恶黑)的4%。种族间的发病率存在一定差异，在日本人该病的发病率占全部恶黑的1/4～1/3，而在西方人种中则＜2% 。

1.3.1临床特征 好发于40～70岁成人，男性稍多见。81%发生于鼻腔，其中以鼻甲和鼻中隔前下部最多见，鼻窦中以上颌窦最多见。主要症状为鼻部症状和面部变形。Ⅰ期患者占大多数(86.2%)，有18.7%的患者就诊时即存在区域淋巴结转移。影像学检查表现为鼻腔内填充软组织密度影，可有周围骨质破坏，筛顶、筛板或眶内壁骨板密度增高。

1.3.2病理学特点 大体肿瘤呈息肉状、结节状，质脆或较坚实，直径平均2～75px，可有出血、坏死。切面为淡红、淡褐或棕黄色。镜下肿瘤组织结构及瘤细胞形态变异大，可见上皮样细胞、梭形细胞、透明细胞、浆细胞样细胞、痣样细胞和多核瘤巨细胞；胞质淡嗜酸或嗜双色性，黑色素不明显或数量很少，核大圆形、椭圆形，核浆比高，有嗜酸性核仁和核内包涵体。病理性核分裂象常见。瘤细胞可呈实体、腺泡状、假乳头样、外皮瘤样及肉瘤样排列，＞40%的病例可见血管和神经的浸润。肿瘤内或邻近组织中可见炎症细胞浸润，肿瘤坏死常见，有时薄壁血管增生较明显(图3)。瘤旁黏膜上皮内可见数量不等的黑色素细胞或原位黑色素瘤。

1.3.3免疫组化 瘤细胞vimentin、S-100蛋白和melan-A阳性，HMB45和酪氨酸酶的表达可有变化，上皮和肌肉标记阴性。另外，CD117(c-kit)、CD99和CD56等可有不同程度的阳性。

1.3.4超微结构 肿瘤细胞有上皮样多角形细胞、突起细长的星芒状细胞和细长的梭形细胞等。细胞间连接不常见，多半以中间型发育不良的连接为主；黑色素小体多寡不同，在难以寻见黑色素小体的情况下，有衣平行小管最常见于恶黑，有重要的诊断价值，但非特异。

1.4 横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)

常见于儿童或年轻人，是儿童最常见的肉瘤。发病年龄从2个月～69岁，无明显性别差异。鼻咽部肿瘤多于鼻腔鼻窦肿瘤。

1.4.1病理学特点 大体肿瘤呈葡萄状或息肉状，切面呈黏液水肿样，常伴感染、出血、坏死。镜下可见3种类型；胚胎型、腺泡型和多形型，也可见两种亚型混合存在，以胚胎型最为多见(80%)。胚胎型常见黏液样基质，葡萄状肉瘤呈息肉样为胚胎型的变异型。上皮下可见特征性的3个区域，最上层为上皮下的富于细胞的新生层；其下为细胞稀疏的黏液样基质；第3个区域为原始的间充质细胞区。腺泡状横纹肌肉瘤常见多核巨细胞。肿瘤细胞形态多种多样，重演了横纹肌胚胎发育过程不同阶段的形态特点，并有异型性(图4)，如星形细胞、圆形细胞、梭形细胞、管状细胞、带状细胞、网球拍状细胞和蜘蛛网状细胞，胞质内可见横纹及纵纹，但找不到横纹也不能否定诊断。当取材较小时切忌误为慢性炎症。

1.4.2免疫组化 瘤细胞desmin、MSA、myoglobin、myosin、MyoD1和myogenin阳性，部分病例非特异性表达CD56和CD99。

1.4.3超微结构 可见横纹肌分化，如Z带、不完全的肌节、粗细肌丝、核糖体-肌球蛋白复合体及糖原。

1.4.4遗传学 胚胎型11p15上存在等位基因缺失，腺泡型有t(2:13)(PAX3-FKHＲ)等。

1.5 Ewing肉瘤(Ewingsarcoma，EWS)/外周原始神经外胚叶瘤(peripheral primitive neuroectodermaltumor，PNET)

两者关系密切，由共同的多能干胚胎性神经外胚叶细胞起源，形态相似，都有t(11;22)(q24;q12)易位的染色体标记，并可检测到其异位融合基因EWS/FLI-1的表达，表明其为一类肿瘤的不同亚型或阶段，属于同一家族肿瘤，统称为EWS/PNET。从组织学上EWS和PNET常不能明确区分。 

1.5.1临床特征 可发生于任何年龄组，最小7个月，最大67岁，但几乎90%的患者发生于5～30岁，最常见于10～15岁，其次是15～20岁。儿童约20%的EWS/PNET发生于头颈部，其中20%发生于鼻腔鼻窦，男性稍多。鼻腔鼻窦EWS/PNET最常发生于上颌窦和鼻前庭，在临床及影像学上缺乏特异性症状，为局部肿胀伴剧烈疼痛、鼻塞，肿块与周围组织界限不清；肺转移灶的影像学特点为多发性结节状病灶，骨转移灶的X线表现为溶骨性骨质破坏和骨膜反应，但不像原发于骨的Ewing肉瘤那样出现洋葱皮样改变。

1.5.2病理学特点 大体肿瘤呈灰白、灰红色，圆形或椭圆形；切面实性，常伴有出血、坏死，质地较软，无明显包膜，但与周围组织境界较清楚。镜下肿瘤由一致的小～中等大小的圆形细胞或卵圆形细胞组成，部分肿瘤细胞为梭形；核圆形或不规则，染色质细腻或斑点状，核浆比高，有较多核分裂；凝固性坏死常见(图5)。肿瘤细胞或弥漫密集分布，或呈分叶状结构，或形成腺泡状结构，可出现真性或假性菊形团。

1.5.3免疫组化 CD99、vimentin和FLI-1阳性，偶尔可见vimentin阴性，约25%的病例可keratin阳性。其他神经标记物阳性结果不定，包括NSE、S-100蛋白、CD57(Leu7)、NF、GFAP、Syn和CgA。desmin、myogenin、HMB45和p63阴性。

1.5.4超微结构 肿瘤细胞是一种幼稚的原始细胞，胞质内细胞器稀少，见有一些高尔基体、粗面内质网、核糖体、微管，并见少许致密核心的神经分泌颗粒。

1.5.5遗传学 瘤细胞异位融合基因EWS-FIL-1阳性。

1.6 淋巴造血组织恶性异位融合基因肿瘤

包括NK/T细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、髓外髓细胞肉瘤等。

1.6.1NK/T细胞淋巴瘤 好发于亚洲、墨西哥、中美和南美地区。发病年龄4～85岁，以青、中年居多，男女之比为3∶1，中位年龄45岁。原发部位最多见于鼻腔，其次为鼻腔周围相邻区域。有高热及局部症状，影像学检查有相应发现，晚期可发生远处播散。镜下可见异型性明显的淋巴样细胞增生浸润、肿瘤细胞团的凝固性坏死和炎症性背景(图6)。免疫组化染色示瘤细胞CD2、CD56、CD3ε、CD45ＲO、GrB、TIA-1和perforin阳性，CD20阴性，Ki-67增殖指数较高。原位杂交EBEＲ阳性(约100%)，αβ、γδTCＲ和TCＲ重排阴性。

1.6.2鼻腔鼻窦的外周T细胞淋巴瘤 极为少见，多为结性淋巴瘤的累及，此时具有相应的临床病理学改变，如原发部位淋巴结的病变，胞膜型CD3(sCD3)阳性，CD56－/+，EBV和细胞毒性颗粒通常阴性，TCＲ基因克隆性重排阳性等。

1.6.3B细胞性淋巴瘤 多见于老年人的鼻窦，主要是弥漫性大B细胞淋巴瘤。瘤细胞弥漫性生长，体积相对较大，B淋巴细胞标记物阳性。临床B症状常不像NK/T细胞淋巴瘤那样明显。

1.6.4髓细胞肉瘤 多见于年轻人，肿瘤细胞较一致，胞质丰富，有时可见杆状核。免疫组化：MPO、Ly、CD34和CD68等标记物阳性，NK/T细胞淋巴瘤标记物为阴性。

2、临床病理特点对诊断的提示作用

2.1 病变部位和年龄 ON多见于鼻顶部嗅区，年龄范围较广；NK/T细胞淋巴瘤多见于鼻腔并常累及鼻窦，也可累及眶周及鼻咽部，多伴有发热，多见于青壮年；而弥漫性大B细胞淋巴瘤在鼻部则多见于鼻窦和老年人；恶性黑色素瘤多见于鼻中隔和上颌窦，中老年人多见；横纹肌肉瘤多见于鼻咽部和鼻窦，多＜20岁；EW/PNET多见于上颌窦，年龄＜30岁，但横纹肌肉瘤和EW/PNET也可见于中老年人；癌多见于中老年人；神经母细胞瘤通常沿交感神经链分布(颅底至骨盆间中线两侧的任一位置)，＜5岁明确诊断的患儿占90%，1/4的病例为先天性的，临床少见。 

2.2 组织学 如肿瘤细胞巢呈分叶状排列、间质富于薄壁血管形成网格状分隔及有神经丝结构/菊型团时首先应考虑到分化较好的ON；肿瘤细胞呈弥漫性排列者多为肉瘤，如无色素性恶性黑色素瘤、ES/PNET及淋巴瘤等；横纹肌肉瘤瘤细胞可呈弥漫性(胚胎型)及腺泡样或成角的腺泡样排列，与ON相比间质纤维结缔组织较致密，血管壁较厚；有大片坏死时应首先考虑到NK/T细胞淋巴瘤、小细胞癌、中线癌或未分化癌的可能，灶状坏死可见于高级别ON、高级别非肠型腺癌或基底样鳞状细胞癌，部分恶黑及ES/PNET病例可见出血和坏死，横纹肌肉瘤坏死少见。可以见到菊型团的肿瘤有ON、ES/PNET及神经母细胞瘤，恶黑有时也可见到花瓣样结构；腺泡样结构可见于横纹肌肉瘤和ES/PNET。有些低度恶性或良性肿瘤其细胞体积较小，常见成片密集排列，如血管外皮细胞瘤、异位垂体腺瘤等，发生于鼻腔鼻窦或鼻咽部时也常常需要鉴别诊断。

2.3 免疫组化 见表1。免疫组化辅助诊断参考路径见图7。

本文转自《诊断病理学杂志》2014年7月第21卷第7期