低级别子宫内膜间质肉瘤（ESS）是一种少见的子宫肿瘤，占女性生殖道恶性肿瘤的0.2%。原发于子宫外的低级别子宫内膜样间质肉瘤(Primary ExtrauterineLow-grade Endometrioid Stromal Sarcomas，LGEESS)更是罕见，并且更容易造成诊断困难，甚至误诊。最近，贝勒医学院病理和免疫学系的Masand医生发表了一篇综述性文章（Arch Pathol Lab Med. 2018;142:536–541），讨论了LGEESS的诊断和鉴别诊断及其预后。本文将主要内容编译如下，以飨读者。

发病部位和临床表现

LGEESS发病年龄广，平均年龄60-70岁，临床症状和体征取决于发生部位。常见发病部位与子宫内膜异位症的好发部位相同，包括：盆腹部（特别是腹膜表面）、肠壁、卵巢、骨盆、阴道、膀胱、腹膜后、淋巴结，输卵管（图1，A和B）。因此，常见临床表现包括腹部/盆腔肿块和疼痛，阴道异常出血，胃肠道症状如呕吐、便秘、出血和小肠梗阻，以及泌尿系统症状如血尿、尿急、尿频和尿失禁。LGEESS罕见发病部位包括：喉部、骨盆、椎体骨、输尿管周围等，均有报道。初诊时由于发生部位出乎意料而导致诊断困难。另有些肿瘤是在不相关疾病的诊疗过程中偶然发现的。大宗病例研究显，LGEESSs的初始诊断准确率只有50%。

病理形态及免疫组化

肿瘤的直径在1-25cm不等，平均8–11cm。大多数实性，界限清楚，黄褐色或黄色，多结节状，囊性变常见。LGEESS瘤细胞异型性小，小螺旋动脉弥散分布（图1，C），这与发生于子宫内者相似，但子宫外肿瘤通常具有典型的多结节外观，缺乏对周围组织的“舌状浸润”特征。半数以上的LGEESS可见纤维瘤样间质，这在子宫内ESS中不常见（图2，A）。ESS具有多样分化的特征，原发于子宫外者也不例外，包括：显著的玻璃样变斑块（图2，B）、泡沫细胞化生（图2，C）、旺炽的腺样分化（图2，D）、性索样分化（图2，E）、显著的黏液样变（图2，F）、平滑肌分化（图3，A）和有胶原沉积的“星爆”现象（图3，B）、假乳头结构 （图3，C）、血管瘤样型（图3，D）、上皮样细胞化生（图3，E）、透明细胞化生（图3，F）等。也有报道出现血管外皮细胞瘤样形态。LGEESS的形态多样性也是其难以诊断和容易误诊的重要原因。

图1

图2

图3

与宫内ESS表达一样，LGEESS肿瘤细胞弥漫强阳性表达CD10，大多数肿瘤细胞ER、PR阳性（PR阳性是临床进行激素治疗（aromatase inhibitors）的先决条件）；许多肿瘤WT1阳性；SMA在LGEESS的典型区及平滑肌分化区常为阳性，平滑肌分化区通常还弥漫强阳性表达desmin和h-caldesmon；性索样分化区常inhibin、calretinin、Melan-A及CD99阳性；角蛋白（AE1/AE3）的局灶表达有时也可以看到。

鉴别诊断

首先要排除子宫ESS转移至宫外，其次根据肿瘤部位和形态学表现进行如下鉴别：

1．发生于卵巢，应与卵巢性索间质肿瘤鉴别，包括成年型粒层细胞瘤、纤维瘤、卵泡膜细胞瘤和纤维肉瘤。伴有子宫内膜异位症和卵巢外侵犯、特征性的螺旋小血管支持LGEESS。CD10在ESS中一般呈弥漫阳性， 在性索间质肿瘤中通常呈斑片状阳性；CD56在性索间质肿瘤中通常呈阳性，在ESS中阴性。切记ESS中性索样分化区可表达性索间质的标志物（inhibin和calretinin）。

2．发生于腹腔，胃肠道间质瘤（GIST）是重要的鉴别诊断。形态学上来看，GIST瘤细胞核呈栅栏状和束状排列，而ESS是胖圆形、圆形或卵圆形。联合应用c-kit、CD34和DOG1标记可以排除胃肠道间质瘤。另外还需要和盆腔发生的平滑肌肿瘤鉴别。CD10和desmin在ESS和平滑肌肿瘤中表达有重叠，因此应用一组平滑肌标记物，如h-caldesmon、 calponin和 SMMS-1，这些标记在ESS中阴性。

3．发生于软组织时，需要与孤立性纤维性肿瘤（SFT）和滑膜肉瘤鉴别。子宫内膜间质肉瘤局灶可有SFT中的鹿角样血管，但典型的螺旋小动脉有助于LGEESS诊断。SFT和滑膜肉瘤中ER通常阴性，文献报道50%的SFT斑驳状表达PR。CD34在SFT阳性，在LGEESS  和滑膜肉瘤中阴性。 TLE1 免疫组化染色和FISH检t（x；18）易位是滑膜肉瘤的一种相对特异的标记。

4．发生于膀胱，临床表现为泌尿系统症状和膀胱肿块的病例，鉴别诊断包括SFT、滑膜肉瘤、类癌、原始神经外胚层肿瘤及大巢状变异型尿路上皮癌。其中， LGEESS的形态学特征及弥漫性表达ER、PR、CD10有助于与类癌鉴别。CD99在原始神经外胚层肿瘤中阳性，而在LGEESS中通常阴性。LGEESS蠕虫样的浸润类似于大巢状变异型尿路上皮癌的浸润模式。但促结缔组织增生性反应、丰富的胞质、清楚的胞界和膀胱原位病变有助于诊断大巢状变异型尿路上皮癌。GATA3和血栓调节蛋白（thrombomodulin）在大巢状变异型尿路上皮癌中阳性，而在ESS中阴性。

遗传学表现

与子宫的ESS相似,在经典形态和伴平滑肌分化的LGEESSs中发现t(7;17)(p15;q21)，导致JAZF1和SUZ12 (JJAZ1) 基因融合。在伴性索样分化子宫内膜间质肿瘤更常见t(6;10)(p21;p11)和t(6;7)(p21;p15)的PHF1基因重排，分别导致EPC1-PHF1和JAZF1-PHF1融合。高级别子宫内膜间质肉瘤和低级别ESS纤维粘液亚型均有报道具有t(10;17)(q22;p13)，导致YWHAE-FAM22 (Nutm2)基因重排，而在LGEESS中尚未报道。

发病机制和危险因素

据报道60% - 69% 的病例与子宫内膜异位症有关，这表明大部分肿瘤起源于子宫内膜异位症的异位内膜间质。有报道绝经后病人LGEESS发生与激素替代治疗相关。

治疗预后和转归

治疗指南与子宫ESS方案相似。肿瘤细胞减灭术伴或不伴激素治疗，是一线治疗方案。放疗和化疗通常用于难治性或者复发性病例。在子宫ESS中，分期是最重要的预后因素，I期和II期5年生存率为90%，而III期和IV期则跌至50%。对于原发LGEESS的生物学行为仍有争议。Chang等报道原发性LGEESS的生物学行为与高分期的子宫ESS类似。Masand等发现LGEESS具有惰性的临床生物学行为，类似于低分期子宫ESS，具有复发倾向。大多数个案报道和病例分析也提示这些肿瘤具有惰性的生物学行为。 肿瘤大小、肿瘤  位置、核分裂指数和血管浸润，病灶单发或 多发等，均与预后无关。唯一提示预后差的组织学特征是 同时或者异时性出现高级别细胞学特征（去分化）。

小结

原发于子宫外的低级别子宫内膜样间质肉瘤，因为其不寻常的发病部位、多种组织学形态变异、相对缺乏特异的免疫组化标记而造成诊断难题。了解子宫外病变的临床表现，注意组织学特点， “于不典型中找典型”对准确诊断非常重要。

来源：中华医学会病理学分会女性生殖学组公众号