作者：谢彦，朱军 （北京肿瘤医院）

为了推动国内血液及肿瘤医师对这种不常见疾病的规范化诊断与治疗，结合我国国情，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会以及中国抗淋巴瘤联盟组织国内相关的血液肿瘤与血液病理学专家经过多次讨论，制订了中国版MCL诊断与治疗专家共识，供相关医务工作者临床应用参考。本文将从一名临床医师的角度，结合所在医院的经验对2016版共识进行解读。

诊断

MCL临床上中位发病年龄约60岁，男、女比例为（2~4）:1；常以淋巴结肿大起病，但80%以上的患者诊断时即为AnnArbor Ⅲ~Ⅳ。我科曾分析98例MCL患者的临床特征，除了淋巴结，骨髓及消化道侵犯最常见。MCL主要依据典型的组织形态学特征、B细胞免疫组织化学B细胞标志及Cyclin D1核内阳性和（或）t（11；14）（q13；q34）异常来诊断。如果组织形态学特征符合典型MCL表现，但Cyclin D1和t（11；14）（q13；q32）均阴性，则应该加做SOX11，SOX11在其他类型的惰性B细胞淋巴瘤中不表达，故其阳性对MCL具有一定特异性，是这部分MCL患者的重要诊断指标。在临床工作中，我们发现同样诊断为MCL，有的患者发展非常缓慢，不治疗也可以存活很长时间；而有的患者则发展极快，对目前推荐的治疗效果不佳，生存期较短。这可能与MCL的分型有关，所以在诊断MCL后还需要进行分型，对患者进行区分，选择不同的治疗方式。

目前MCL主要分为以下几型: ①经典型MCL，即临床常见的呈侵袭性过程的MCL，占MCL的绝大部分。组织形态上常由形态单一、小到中等大小的淋巴细胞构成，核常不规则，伴有染色质浓聚，但核仁不明显，胞质较少。典型的免疫表型为CD5、CD19、CD20阳性，CD23和CD200阴性或弱阳性，CD43阳性，强表达sIgM或IgD，但CD10、CD11c和BCL6常阴性。经典型MCL通常不伴免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因突变或SOX11阳性。临床上常侵犯淋巴结或结外器官。

另外，在经典MCL患者中有10%~15%的患者肿瘤细胞形态呈”母细胞样变”，这些患者临床侵袭性更高，预后差，5年生存率仅24%。②白血病样非淋巴结性MCL，即所谓惰性MCL，这是近年来新提出的分型，肿瘤细胞表现为非复杂核型，伴有IGHV基因突变，不表达或低表达SOX11，无TP53基因突变或缺失。临床上常侵犯外周血、骨髓和脾，病情发展缓慢，但如果出现TP53异常则可以进展为非常侵袭性的疾病。③原位套细胞淋巴瘤（ISMCN），也非常惰性，指Cyclin D1阳性的B细胞局限于滤泡套区的内套层，并未达到MCL的诊断标准。ISMCN常常偶然被发现，有时与其他淋巴瘤共存，可呈播散性表现，但很少出现进展。

除了病理诊断，临床诊断MCL时还需要完善分期检查，包括血液检查、骨髓检查（流式细胞检测免疫表型）、全身CT或PET-CT，如果有症状还可以考虑内镜检查，如果是母细胞型，还需要检查脑脊液。

预后风险评估

国际预后指数（IPI）最早是为了评估弥漫大B细胞淋巴瘤的预后而设计的，在应用IPI来评价MCL患者的预后时，并不能很好地区分这部分患者的预后。因此，欧洲MCL工作组提出了套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI），主要包括年龄、ECGO评分、乳酸脱氢酶（LDH）及白细胞这几项指标，根据评分可以将所有患者分为3个组，低危组的中位总生存（GS）未达到，中危组的中位GS为51个月，高危组的中位GS为29个月。但这个评分系统较复杂，后来又提出了简化的MIPI暡9暢，便于临床操作，具体见表1。其中MIPI分组为低危组；0~3分；中危组；4~5分；高危组；6~11分。

由于MIPI涵盖的仅为临床及实验室指标，虽然临床可操作性强，但未涉及肿瘤本身的生物学特性，而近来的研究发现代表细胞增殖指数Ki-67是MCL最重要的生物学预后指标，独立于MIPI之外，较公认的有预后意义的阳性标准为＞30%。故有研究将Ki-67联合MIPI对患者进行危险分层，能更好地预测患者预后，值得推荐。另外，还有研究提出有5种基因包括RAN，MYC，TNFRSF10B，PGOLE2和SLC29A2的改变可能与MCL患者的预后相关，但需要进一步研究。

治疗

1、治疗指征

在我们将MCL准确分型后，部分惰性MCL患者（包括ISMCN和白血病样非淋巴结性MCL）由于病情进展缓慢且不可治愈，参照惰性淋巴瘤的治疗原则可能不需要马上开始治疗，而只有在有治疗指征如患者有症状或病情快速进展或肿瘤负荷非常大等时才需要治疗。而经典型MCL由于侵袭性较强，一般诊断后就可以开始治疗。另外，也有研究提出，对于老年或无症状的MIPI低危患者，也可以考虑观察等待。

2、一线治疗

如果患者需要治疗，我们应该选择什么样的治疗呢？通常，我们要根据患者的年龄（通常为65岁）及体力状况等将患者分为可以移植组和不可移植组，再给予相应的诱导治疗。总体目标是尽可能达到完全缓解（CR），延长无疾病进展生存时间（PFS）甚至GS。对于不可移植组患者，常规推荐的方案为CD20单抗联合化疗，如R-CHOP方案。在最早的关于R-CHOP治疗MCL的报道中，共有40例初治患者接受治疗，总的有效率（GRR）为96%，CR率为48%。与之类似的另外一项随机对照比较R-CHOP与CHOP一线治疗MCL患者的研究中，利妥昔单抗的加入，也明显提高了GRR和CR率，但并没有明显改善患者的PFS和GS。

另外一个研究较多的方案是R-苯达莫司汀，在Rummel等进行的研究中，R-CHOP与R-苯达莫司汀治疗初治的MCL，GRR分别为95%和89%，但R-苯达莫司汀治疗组的病情进展率要低于R-CHOP组，分别为42%和63%，且R-苯达莫司汀治疗组的血液学毒性及脱发更少。虽然目前苯达莫司汀尚未在我国上市，但相信在不久的将来这个药物就会推广到临床上。还有一个随机对照研究是比较R-CHOP与硼替佐米联合R-CAP治疗不适合移植的初治MCL患者，硼替佐米组的中位PFS明显优于R-CHOP组，分别为24.7个月和14.4个月。因此，如果有条件的患者也可以考虑此方案，但要注意血液学毒性和神经毒性。

虽然没有前瞻性关于造血干细胞移植（ASCT）在初治MCL患者中的临床研究，但有回顾性研究提示对于CR1的MCL患者，ASCT巩固较单纯化疗可以显著延长PFS。我科总结的MCL病例中，接受ASCT的患者5年预期GS达92.3%，显著高于未行ASCT的患者。因此，对于可以移植的患者，均推荐在诱导治疗达到缓解后行ASCT巩固。而移植前选择什么样的诱导化疗方案，目前为止仍然未达到统一。但数个临床研究都提示诱导方案使用含有大剂量阿糖胞苷的方案可能更好。

一项多中心临床研究共入组497例初治MCL患者，中位年龄55岁，随机分为2组，一组接受6个周期R-CHOP治疗，一组接受6个周期R-CHOP与R-DHAP交替治疗，获得缓解的患者行ASCT巩固，中位随访6.1年，诱导方案中含有大剂量阿糖胞苷组的至治疗失败时间较对照组（R-CHOP）明显延长，分别为9.1年和3.8年。另外一项研究中，160例初治年轻MCL患者，先给予大剂量CHOP与大剂量阿糖胞苷交替并联合利妥昔单抗的诱导治疗，达到缓解后行ASCT巩固。共有145例患者接受了ASCT，130例达到了CR/CRu，中位随访11.4年，全组患者中位GS和PFS分别为12.7年和8.5年。

3、维持治疗

对于不能移植的患者，一项Meta分析纳入了3项较大的随机临床研究，共分析了434例MCL患者诱导治疗后给予利妥昔单抗维持治疗，结果显示利妥昔单抗维持延长了患者的PFS，降低了死亡率。对于移植后的MCL患者，也有研究提示可以延长4年的GS和PFS。因此，对于一线治疗达到缓解的患者，无论能否行ASCT，均可以考虑行利妥昔单抗维持治疗。

4、挽救治疗

由于传统的挽救化疗在复发难治的MCL患者中疗效有限，大家自然会更多的关注一些新的靶向治疗药物。最先尝试的是硼替佐米，有报道其单药GRR可达50%。在一项栻期临床研究中，141例复发难治的MCL患者，硼替佐米治疗后GRR为33%，CR率为8%。也有研究尝试在这部分患者中使用来那度胺，206例复发的MCL患者，GRR为33%，CR率为11%。

最近，BT斔抑制剂在复发难治MCL患者中取得了不错的有效率，111例患者单药治疗的GRR为68%，CR率为21%。硼替佐米和来那度胺在中国已经上市，BT斔抑制剂也可能很快在中国上市，但目前价格都比较昂贵，有条件的患者可以尝试。还有一些其他的靶向药物如PI3K等也在研究中。另外还有不同靶向药物的联合及靶向药物与化疗药物的联合也在进行临床研究。如果是年轻患者，还可以考虑异基因ASCT等。