作者：复旦大学附属妇产科医院 病理科 周先荣 

1、子宫内膜不典型增生的诊断要点

按照WHO2003年的定义，子宫内膜不典型增生(atypical hyperplasia)主要是指细胞核的异型性。其主要依据是1985年Kurman发表的一篇重要文献（Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ. The behavior of endometrial hyperplasia. The long-term study of “untreated” hyperplasia in 170 patients. Cancer 1985;58:403-412）：

从上表中看，无论结构是否复杂，伴有细胞不典型者，进展为癌的几率大为增加，平均为23％。这就是近代以来，特别看重细胞异型性的重要原因。现代分子生物学也证明了这个观点。

但并不因此就可以说，结构的异常就不重要。实际上，在大多数情况下，细胞异型性和结构异型性是平行的，或同步的。单纯性增生伴不典型实际是较少的，也是需要谨慎诊断的。绝大多数情况下，是在复杂性增生的基础上出现细胞学上的异型。

子宫内膜不典型增生的形态特征如下：

细胞学

核：

复层伴极性消失

增大、不规则圆形

粗染色质，形成泡状核外观（vesicular appearance）

明显核仁

不等量核分裂

胞浆：弥漫或灶性嗜伊红

腺体：

不规则、大小不等

腺体密集、有高度不规则轮廓

腺腔内乳头状生长

广泛上皮内微腺腔形成

其它相关特征

纤毛细胞增多

鳞状化生

间质减少

在病理实践中，诊断子宫内膜不典型增生可能存在的问题：

正常增生期变异和人工伪像

炎性反应性不典型的鉴别

和纤毛细胞化生的鉴别

和嗜伊红化生的关系

和存在复杂结构的良性增生性结构的区分

和崩解子宫内膜表面上皮反应性改变的区分

局灶性不典型增生的诊断底线

和分化好的内膜样腺癌的鉴别

不典型息肉状腺肌瘤

激素治疗后的诊断和病变程度的判断

年龄或是否要求保留生育功能对诊断的影响

仅仅了解子宫内膜不典型增生的形态特征对准确的诊断而言是远远不够的，上述问题实际上是造成大量漏误诊的根源，同时也是子宫内膜不典型增生的诊断在不同医生或单位之间符合率低的原因。在所有需要鉴别的病变中，又以不典型和分化好的内膜样癌区分最受关注，因为可能导致完全不同的临床处理。以下为著名学者发表的鉴别条件，供选择和参考。后来的众多的诊断条件或鉴别诊断条件多为以下的加减变异。

Kurman，1982

（1）不规则腺体浸润，伴周围间质反应 (desmoplastic reaction)

（2）腺体融合，出现筛孔状结构

（3）广泛的乳头样结构形成

（4）间质被大片的鳞状细胞取代

上述标准中，（2）—（4）三项，要求至少达到半个低倍视野（X4），大约2.1mm直径。

按此标准，在诊刮内膜中诊断内膜癌，50%左右有残余癌存在，其中1/3为中—低分化，约1/4左右浸润肌层；当无间质浸润存在被诊断为不典型增生过长者，不足10%左右可能为内膜癌，但均为分化良好者，常局限于内膜或仅浅表肌层浸润。

Tavassoli, Kraus,1978

（1）腺细胞具有大小不一及不规则的核，核膜不规则，有大核仁，胞质少而淡染；

（2）腺细胞失去排列极性；腺体外形不规则，大小不一；

（3）广泛的腺腔内细胞增生，形成筛状结构；

（4）腺腔内细胞搭桥，无间质支持，在很多平面中均能见到；

48例诊断为不典型的患者，12例（25%）切除的子宫中有癌，1例肌层浸润达2mm深。

Hendrickson,1983

（1）细胞不正常是诊断关键，胞核大，异型明显，核分裂明显增多；

（2）腺体结构异常，表现为复杂性腺状结构，腺体内套有腺体，含很多的乳头状突起，形成复杂的丝饰状结构；

89例有肌层浸润但分化好的癌都具有上述形态，用此标准不够癌的，在切除的子宫中均找不到浸润肌层的癌。

2、 CIN及其相关病变的诊断要点

子宫颈鳞状上皮内瘤变(CIN, Cervical Intraepithelial Neoplasia)是一个HPV感染的相关性病变。常见而且容易出现诊断的不一致，甚至连诊断名称也不尽相同。在历史上曾经使用过的名称主要为：不典型增生、CIN和鳞状上皮内病变（SIL，Squamous Intraepithelial Lesions）。

WHO2003依然采用CIN的命名，但目前组织学诊断有逐步接受细胞学诊断名称SIL的倾向。

在传统意义上，CIN诊断是排除不典型增生诊断中的炎性反应性不典型和退变、萎缩等情况，尽可能地将病变限定在“肿瘤”范围内。因此，其诊断标准是最为严格的。需要从以下4个方面去衡量是否为CIN。

细胞密度和分化(cellularity and differentiation)

排列极性(polarity)

核特征(nuclear feature)

有丝核分裂活性(mitotic activity)

以上4个方面的条件在CIN诊断中需要综合考虑。孤立地、片面地使用上述的单一条件是造成诊断不一致或不稳定的最为重要的原因。只有在确定了是CIN之后，才有条件进行进一步的分级。分级条件如下：

CIN1：不成熟细胞增生达下1/3层，核增大，规则，圆形或卵圆形，有丝核分裂像少见仅局限于下1/3层。

CIN2：不成熟细胞增生达2/3层，细胞密集拥挤，核大小和形状不规则 ，染色质粗、浓集，有丝分裂增多，可出现病理性核分裂。

CIN3：上皮2/3层以上或整层均为异常增生的肿瘤细胞取代，细胞密集、丰富，核极性消失，出现更大的异质性和多形性，更多的病理性核分裂象出现。

在长期的随访中发现，无论哪个级别的CIN都有相当高比例的病例恢复正常。

这种情况使得对CIN的本质属性为肿瘤性病变产生了怀疑。为了避免这种情况，近代首先从细胞学TBS中开始使用SIL的诊断名称。SIL分为低级别鳞状上皮内病变（LSIL）和高级别鳞状上皮内病变（HSIL），与CIN分级和其它组织学诊断名称的对应关系如下：

LSIL

CIN1

扁平湿疣 Flat Condyloma

轻度不典型增生 Mild Dysplasia

外生性湿疣（尖锐湿疣）

移形细胞型乳头状瘤 Transitional Papilloma

不成熟湿疣（鳞状上皮乳头状瘤）Immature Condyloma(Squamous Papilloma)

乳头状不成熟鳞化 Papillary Immature Metaplasia

扁平型不成熟LSIL Flat Immature LSIL(罕见，有争议)

HSIL

CIN2或中度不典型 CIN2 or moderate dysplasia

CIN3或重度不典型/原位癌 CIN3 or severe dysplasia/carcinoma in situ

角化性SIL Keratinizing SIL

SIL伴有不成熟化生 SIL with immature metaplastic phenotype

乳头状原位癌 Papillary carcinoma in situ

采用SIL的报告方式可以在相当程度上避免诊断的不一致或避免一些容易出现误解的社会问题，同时也不影响临床的处理方式。但无论采用SIL或CIN的诊断体系都应该除外以下病变：

鳞状上皮化生(Squamous Metaplasia)

不典型未成熟鳞化(Atypical Immature Squamous Metaplasia)

鳞状上皮增生(Hyperplasia)，过度角化(Hyperkeratosis)，角化不全(Parakeratosis)，和假性角化不全(Pseudoparakeratosis)

反应性鳞状上皮不典型(Reactive Squamous Atypia)

鳞状上皮萎缩(Squamous Atrophy)

其中尤以反应性不典型和鳞状上皮萎缩最为重要，是一定要注意排除的。这两项是造成CIN或SIL诊断扩大化的最主要原因。而不典型未成熟鳞化（AIM）是应该要特别提出来的，因为它的最终地位没有确定。这部分病人在随访中有相当的比例的发生了真正的CIN。

3、容易误诊的子宫颈恶性腺体病变

（1） 子宫颈原位腺癌

子宫颈腺体的浸润前病变在分类上有不同的体系。

WHO2003分类如下：

– 腺体不典型(Glandular Atypia)

– 不典型增生(Atypical Hyperplasia)

– 原位腺癌(Adenocarcinoma in situ)

子宫颈原位腺癌的一般形态学特征：

细胞核复层、失去极性

细胞核异型、深染

核仁增大

去粘液分化

核分裂活跃、不典型核分裂

Apoptosis

出现肠上皮形态 (Goblet , Neuroendocrine, and Paneth cells)

骤然的上皮移行

子宫颈原位腺癌的组织学类型

普通宫颈管粘液型 Usual Endocervical

内膜样型 Endometrioid

肠上皮型 Intestinal

纤毛细胞型 Ciliated

浆液性 Serous

透明细胞型 Clear Cell

复层粘液上皮型 Stratified Mucinous Intraepithelial Lesions

（2） 恶性腺瘤或微偏腺癌

1963年，Mckelvey和 Goodlin首先描述这一病变，指一种保持宫颈腺体分支状外貌，极小或缺乏核异型和间质反应的宫颈粘液性肿瘤，常具有高度侵袭性临床过程。1975年，Silverbeg和 Hurt，将保持正常外貌腺结构，核异型低的内膜样、透亮细胞和中肾管癌也划入这一范畴，并命名为微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma)，国内这两个名称常相互混用。

临床病理特征：

①生殖年龄发生，常为40±岁。

②大量水样白带为特征性临床表现，5－10％左右可为不规则性出血。

③宫颈显著肥大，肥大的宫颈呈极微小的囊腔，如针尖样，含粘液；其它辅助检查可能在颈管壁发现占位性肿块。

④活检常不能发现，甚至多次也同样。在病理学诊断上应注意：恶性腺瘤虽保持正常分支状外貌，但有复杂腺体结构，大量子腺体形成；细胞学上近乎良性的外貌，但在子腺体顶端可伴有核异型细胞；部分病例可合并一般腺癌。上皮中可含有少量肠型上皮；可出现散在小腺体，如内膜样，但浸润极深，尤常累及血管；部分病例伴有间质反应，甚至可有明显的淋巴细胞集聚；血管、神经侵犯时，可肯定为恶性。

⑤可合并P-J综合征，应注意卵巢情况。

⑥常为深肌层浸润，较多伴发淋巴结转移。

⑦必须除外宫颈隧道状腺丛。

4、良性子宫颈腺体病变

化生

隧道状腺丛

深部腺体和囊肿

非特异性增生

微腺性增生

弥漫性层状增生

叶状增生

颈管粘膜异位 (Endocervicosis)

继发于粘液外泄的相关改变

A-S反应

子宫内膜异位症

中肾管残迹增生