▌编译：山东省诸城市妇幼保健院病理科 王巍伟

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。据估计，约15%的女性在其一生中将会发生乳腺癌。过去数年中，人们对乳腺癌的认识以及乳腺癌的分类发生了重要变化，其中的一些已经被美国临床肿瘤学会（ASCO）采用并加入到最新指南中。这些新的进展在乳腺癌的诊断及治疗方面具有深刻意义，并且将很快就会应用到我们的日常工作中。

2017年，Li X等在《Arch Pathol Lab Med》发表综述性文章：New Developments in Breast Cancer and Their Impact on Daily Practice in Pathology，该文章对乳腺癌的最新研究进展及其对日常病理工作的影响进行了归纳总结，现将该文章编译如下，不当之处恳请批评指正，希望对大家有所帮助，同时对原文作者致以诚挚谢意：   

一、乳腺癌分子表型及免疫表型分类

Perou和Sorlie等对乳腺癌进行了意义深远的相关性研究，他们根据乳腺癌分子表型的不同，将其分为至少四种不同分子亚型，即：管腔A型、管腔B型、HER2/neu型以及基底样型。管腔A型和管腔B型乳腺癌中，雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR）呈阳性，而管腔B型会同时存在HER2/neu基因扩增或表现有较高的增殖指数。HER2/neu型乳腺癌中，ER、PR呈阴性，且同时存在HER2/neu基因扩增。绝大多数乳腺癌可以归入上述三类，相应患者可以获得特异性靶向治疗。

基底样型乳腺癌特征性高表达细胞角蛋白5、6和17，这些免疫标记通常表达于乳腺肌上皮细胞（以及其他正常上皮组织的基底层细胞）。该亚型与p53高突变率、高增殖指数、高肿瘤级别以及不良预后相关，常见于非洲裔美国人。绝大多数BRCA基因突变性乳腺癌属于这一亚型。

在日常临床工作中，ER、PR和HER2/neu三者均呈阴性表达的乳腺癌称之为“三阴”乳腺癌（TNBC）。绝大多数基底样型乳腺癌属于TNBC。一些研究显示，绝大多数TNBC 表达CK5/6以及上皮生长因子受体（EGFR），符合基底样型。然而需要注意的是，虽然基底样型乳腺癌和TNBC之间存在很大的重叠，但这两种病变并非完全相同，因为基底样型是分子学分类的一种亚型，并且具有不同的基因特征，而TNBC是临床分类的一种亚型，定义为ER、PR和HER2/neu三者均呈阴性表达。虽然大约50%-80%的TNBC属于基底样型，但尚有10%-30%的TNBC为HER2/neu型以及一小部分为管腔型。同样，TNBC也特征性表现为各种各样免疫标记的表达缺失，而这些标记通常表达于低级别乳腺癌并且已用于日常诊断工作中（包括：GATA-3）。

最近研究显示，乳腺癌存在另外一种分子亚型，即“低连接蛋白型”，免疫组化特征为紧密连接蛋白（包括：E-cadherin、紧密连接蛋白以及一些连接蛋白）表达下调，同时伴有上皮-间质转化（EMT）相关基因高表达，并且为乳腺癌肿瘤干细胞表型。低连接蛋白性型乳腺癌通常为“三阴”乳腺癌，并且该亚型包括绝大多数的梭形细胞（肉瘤样）化生性癌。低连接蛋白性型乳腺癌与肿瘤干细胞具有相似的基因特征。通常认为，肿瘤干细胞对于传统性化疗方案具有较大的耐抗性，所以乳腺梭形细胞化生性癌对化疗无反应、且较普通型TNBC预后更差也就不足为奇。

乳腺癌的分子学分类很快就应用到了免疫组织化学研究之中，并且成为常规病理学评估不可或缺的一部分。ER、PR和HER2/neu表达状况作为病理学报告的组成部分已有数年，而这些免疫标记的评估标准也在不断重新修订。当前分子学研究表明，各种不同癌症类型不仅在形态学上是具有不同生物学行为的独立性病变，而且也具有一个分子学谱系，因此对其采用不同的治疗方案也就不足为奇（例如：梭形细胞化生性癌）。

二、“三阴”乳腺癌分子学特征

“三阴”乳腺癌在其诊断术语及其治疗方面仍然存在很大挑战，其中最重要的任务就是预测这组患者中每一肿瘤的生物学行为并确定其靶向治疗方案。

分子学研究尝试对TNBC进行更好的亚型分类。Lehmann等明确了6种TNBC亚型以及第7种不确定亚型。在这种分型中，基底样-1（BL1）型特征性表现为增殖性标记及DNA损伤修复基因的高表达。与前者相比，基底样-2（BL2）型表现为生长因子通路相关标记的高表达，呈基底/肌上皮特征（例如：TP63和CD10表达上调）。绝大多数BL1型和其中一些BL2型乳腺癌属于内在基底样型，并且与BRCA基因突变相关。第3种亚型为免疫调节（IM）型，特征性表达免疫相关基因；这种类型也包括髓样癌，但其预后较好。第4种和第5种亚型分别称之为间质型（M）和间质干细胞样型（MSL），两者与低连接蛋白型乳腺癌相似，表现为EMT和乳腺癌肿瘤干细胞基因的表达增强。第6种亚型为管腔雄激素受体（LAR）型，该亚型中激素调节通路相关标记呈高表达，雄激素（AR）的mRNA水平和蛋白水平均增高，但是该型也存在内在管腔基因特征，并且增殖指数较低。另外的一项独立性研究中，Burstein等将TNBC分为四种分子学亚型，其与Lehmann等所报道的亚型出现了一些重叠，但这两种分类方法并非完全相同（表1）。

注：AR，雄激素受体；BL1，基底样1型；BL2，基底样2型；BLIA，基底样免疫激活型；BLIS，基底样免疫抑制型；EMT，上皮-间质转化；IM，免疫调节型；LAR，管腔雄激素受体型；M，间质型；MES，间质型；MSL，间质干细胞样型；PARP，多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶。

Lehmann等所报道的TNBC亚型具有不同的临床预后，并且对治疗的反应也各不相同。例如：与BL1型、IM型以及MSL型相比，LAR型患者的无复发性生存率明显较差；与BL1型和IM型相比，M型患者的无复发性生存率明显较差。Masuda等研究显示，当采用新辅助化疗方案进行治疗时，BL1型具有最高的病理性完全缓解率（52%），而BL2型和LAR型具有最低的病理性完全缓解率（分别为0%和10%）；然而，虽然LAR型具有较低的病理性完全缓解率，但其具有最好的整体生存率。

TNBC基因组研究确定了许多靶向通路。Shah等研究发现，PIK3CA、EGFR、RB1、PTEN、以及其他一些基因（包括最新确定的TNBC中肿瘤抑制基因PARK2的缺失）中存在基因突变。在TNBC的其他类型中也发现了其他一些靶向通路，例如：FGFR基因的扩增。

这些分类方法表明，TNBC具有异质性，其含有许多治疗和诊断各不相同的亚型。在不久的将来，这些分类对于“三阴”乳腺癌患者获取更好的治疗可能会非常重要，即使现在其在病理医师的日常工作当中并没有起到特殊作用。

三、“三阴”乳腺癌靶向治疗进展

以下将概述最近关于TNBC靶向治疗通路中一些最重要的发现。虽然目前仍然没有关于它们应用于日常工作的明确指南，但至少可以安全的认为，在不久的将来，一些将成为乳腺癌常规评估的部分内容。

1、PI3K/AKT/mTOR通路

磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）通路可以激活各种各样的下游蛋白，其中包括雷帕霉素机械性靶点（mTOR）复合体。mTOR复合体调节细胞生存以及各种各样调节蛋白的合成，包括cyclin D1和缺氧诱导因子-1A（HIF-1A）（分别有助于调节细胞增殖和血管生成）。在乳腺癌中，突变可以导致PIK3CA的激活，其经常发生于ER（-）、HER2/neu（+）肿瘤，这可能是这些肿瘤发生治疗耐抗的原因。从另一方面来讲， 虽然PIK3CA突变在TNBC中较为罕见，但据报道在乳腺化生性癌中，其突变率高达47%。因此，化生性癌的识别及准确分类非常重要，而不是仅仅将它们描述为低分化癌。目前正在进行一些相关临床试验，以明确mTOR和PI3K通路抑制剂在乳腺癌发生发展中的作用。

2、雄激素受体

非常多的TNBC显示有AR过表达。体外研究显示，LAR细胞系和移植细胞系对AR抑制剂比卡鲁胺敏感。II期临床试验显示，比卡鲁胺具有很好的安全性，晚期AR（+）、ER/PR（-）乳腺癌患者中有19%治疗有效。如果最终证明AR抑制是一种有效的治疗方法，那么与ER、PR和HER2/neu一样，对AR表达状况的诊断治疗性评估就将可能成为日常工作中的一部分。

3、基于铂类药物的化疗以及多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂

铂类药物以及多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂可以破坏染色体DNA的完整性，并且在DNA修复缺陷性肿瘤的治疗方面可能会有所帮助。临床试验中，基于铂类药物的治疗用于了TNBC患者，结果显示BRCA1种系突变或BRCA1表达降低（与启动子区甲基化相关）患者治疗有效。一些临床试验也验证了PARP抑制剂在TNBC治疗过程中的安全性及有效性。一部分伴有DNA修复缺陷的TNBC（例如：Lehmann分类中的BL1型和BL2型）或伴有BRCA突变的TNBC对于PARP治疗也可能会有效。

4、p53通路

TP53是恶性上皮性肿瘤中最常发生突变的基因，其表达产物p53是一种非常重要的肿瘤抑制性蛋白。p53异常可以导致肿瘤的发生和发展。Shah等研究发现，62%的基底样型和43%的非基底样型TNBC发生了TP53突变。目前，一些临床试验正在验证p53通路靶向小分子的抗肿瘤功能。

5、生长因子通路

分子学研究揭示了在TNBC中生长因子通路所发生的一些改变。Lehmann分类中的BL2型和MSL型TNBC中，生长因子通路相关基因表达增高。TNBC通常表达上皮生长因子受体（EGFR）。抗EGFR抗体已经用于转移性TNBC的早期临床试验检测。血管内皮生长因子受体和纤维母细胞生长因子受体拮抗剂也在研究之中。虽然当前没有常规检测任何一种标记，但可以想象在不久将来，其中的一些标记将选择用于TNBC以获得更好的治疗效果。

6、免疫监测点抑制剂

程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）是一种免疫监测蛋白，表达于免疫细胞。当PD-1与其配体（PD-L1）结合时，PD-1可以抑制T细胞的免疫功能。经美国食品和药品监督管理局（FDA）批准，抗PD-1通路抗体可以用于各种癌症的治疗。PD-L1可以表达于相当大一部分TNBC中。早期临床试验正在研究抗PD-1通路抗体在TNBC中的有效性。该研究小组未公布的研究数据显示，约50%TNBC肿瘤细胞或肿瘤内间质细胞 PD-L1呈阳性。如果证实PD-L1抗体是一种有效的治疗试剂，那么对于PD-L1表达情况的评估将毫无疑问成为乳腺癌治疗所必须。

总而言之，正在进行一些关于TNBC靶向治疗的广泛研究和临床试验，且其中的一些方法已经应用于日常工作之中，例如：基于铂类药物的治疗方案。准确的形态学分类以及免疫组织化学和分子学研究对于患者最佳治疗方案的选择至关重要。作为病理医师，需要接受该领域这些新的进展，如果研究数据准许，并且准备好将那些新的生物学标记应用到我们对乳腺癌的形态学评估之中。

乳腺癌最新研究进展及其对日常病理工作的影响（二）

参考文献：

Li X, Oprea-Ilies GM, Krishnamurti U. New Developments in Breast Cancer and Their Impact on Daily Practice in Pathology [J]. Arch Pathol Lab Med, 2017,141(4): 490-498. 

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