[导读] 编译整理：强子
组织学
目前认为，皮肤非典型血管病变是由于放疗和/或手术导致淋巴管梗阻、后续表浅血管扩张所致。形态学上，这类病变境界清楚，一般局限于真皮浅层和中层，为程度不等扩张的血管腔、形成相互沟通的网状结构。文献中对此病种有两种形态学亚型描述，分别为淋巴管型、血管型。这一分型可能并无确定的临床意义，但免疫表型为血管型者可能出现恶性进展的风险更高。
淋巴管型更为常见，表现为薄壁、扩张的淋巴管呈界清的增生，类似淋巴管瘤。该亚型最常见累及真皮表浅部分及真皮中部，累及真皮深部及皮下者少见。内皮细胞扁平或靴钉状，偶有细胞核深染。重要的是，并无真正的细胞学非典型、内皮双层、核分裂活性。
图1.非典型血管病变HE切片中组织学表现，（A）低倍镜可见位于真皮浅层、界清的血管增生；（B）高倍镜下为薄壁、扩张的淋巴管型管腔。
与此相反，血管型非典型血管病变表现为管腔更为狭窄、毛细血管样管腔，排列更为杂乱，且衬覆内皮细胞扁平或靴钉状。该亚型常并无分叶状特点，且可有红细胞外渗、或背景中有含铁血黄素沉积。血管型非典型血管病变有时相邻会有淋巴管型成分。
免疫组化方面，非典型血管病变的内皮细胞表达内皮标记，因此ERG、CD31、CD34阳性；淋巴管型和血管型在淋巴内皮标记方面有所不同：前者PROX1、podoplanin（D2-40）阳性，而后者均为阴性。
图2.非典型血管病变-淋巴管型，HE切片中组织学表现及免疫组化ERG（B）、PROX1（C）。
原发和继发的皮肤血管肉瘤来说，组织形态学表现宽泛，从高分化至低分化均可。典型者，为成角、不规则的扩张血管腔形成相互沟通的网状，分割真皮；乳腺原发血管肉瘤则侵入乳腺小叶和间质内。恶性内皮细胞的细胞核可表现为平坦、梭形、肥胖、上皮样等，并有程度不等的细胞核多形性。谱系一端的高分化血管肉瘤有显著管腔形成，内皮细胞形态温和或稍增大、深染，常突向管腔内。
图3.乳腺原发血管肉瘤代表性HE图像，（A）病变侵入乳腺的终末导管小叶单位，（B）部分区域可见更为复杂的乳头状生长及相互沟通的管腔。
图4.放疗后血管肉瘤HE图像，（A）表现为境界欠清的血管增生，累及表浅真皮和深部；（B）高倍镜下，可以看到多层表现的非典型内皮细胞，细胞核增大、有多形性，且可见侵及周围的真皮胶原和神经（C）。
在其他貌似良性特征中识别出浸润性生长，是血管肉瘤确诊的关键；这一点在活检标本有限的情况下难度尤其大。血管增生的密度可有异质性，病变周围可有所减少，导致切缘评估困难。
病变谱系的另一端-低分化血管肉瘤为上皮样细胞或梭形细胞呈实性片状，形成境界不清、相互交错的管腔结构，管腔分化的形态学特征也可能完全不存在。常见核分裂活性升高、出血、坏死。
病变谱系两个极端之间，血管肉瘤可有不同情况的中间形态特征，从内皮细胞的多层、突起直至复杂乳头状结构甚至可占据管腔，都可出现。同一肿瘤内也可有异质性。
图5.（A）本例低倍镜下为血管性肿瘤，边界不清，占据真皮浅层和深部；（B）高倍镜下可见肿瘤为不规则、相互沟通的管腔结构，细胞具有显著非典型、多层，且细胞核增大、深染，有显著核仁（C）。
皮肤血管肉瘤中，除血管分化有谱系表现外，细胞形态也有诸多少见情况，如上皮样、泡沫样、透明细胞、印戒细胞、颗粒细胞等表现。其中值得一提的是上皮样亚型，形态学表现为非典型上皮样细胞、呈实性片状，细胞核空泡状，有显著核仁，胞质丰富、多为嗜酸性。该亚型常见大量核分裂，并可有地图样坏死或单细胞坏死。这一亚型在临床上也可类似其他更常见的上皮性恶性肿瘤，如低分化癌。
图6.上皮样血管肉瘤的典型形态学（A），免疫组化表达CK（B）。
血管肉瘤不管是什么亚型，免疫组化都会表达内皮细胞的谱系性标记CD31和CD34，具体定位为胞质和细胞膜；也会表达ERG和FLI1，定位为细胞核。这些标记在证实内皮标记方面，敏感性都比较高，但特异性却并不那么理想，因此解读的时候要注意结合形态学所见、并结合其他免疫组化标记才能得出准确诊断。
免疫组化方面一个值得注意的陷阱是巨噬细胞可表达CD31，非内皮来源恶性肿瘤内有广泛组织细胞性炎症的时候，可能会因CD31弥漫阳性而误判为血管性肿瘤。ERG可表达于部分前列腺癌及CIC重排肉瘤等其他肿瘤。就乳腺来说，CD34可表达于很多间质性肿瘤，其中需要注意的是假血管瘤样间质增生会表达CD34，因此小标本中可能会因此而误判为高分化血管肉瘤。此外，已知可发生CD34阴性血管肉瘤。淋巴管内皮标记podoplanin（D2-40）也是血管肿瘤评估的指标，但肌上皮细胞和部分恶性上皮性肿瘤也可有表达。D2-40的表达常和转录因子PROX1的免疫组化结果一致，后者虽然在淋巴管内皮表型调节中非常重要，但也可表达于恶性上皮性肿瘤及非内内皮性间质性肿瘤而影响了其特异性。对于可疑低分化血管肉瘤来说，建议用多项内皮标记。
上皮样血管肉瘤也是一个诊断难题，因为其形态学类似多种其他的上皮性恶性肿瘤，尤其是癌。上皮样血管肉瘤还可表达EMA和CK（CAM5.2及AE1/AE3），更是加剧了这一难度。皮肤继发性血管肉瘤与非典型血管病变的鉴别中，二者组织形态学有显著重叠，且发生于相似临床背景下，此时鉴别最有用标记是免疫组化检测MYC。
图7.一例放疗后的血管肉瘤，HE切片中代表性图像（A）及免疫组化ERG（B）、MYC（C）。瘤细胞弥漫、强阳性表达这两项标记，表明有MYC基因的扩增。背景中非肿瘤性内皮细胞（箭头所示）表达ERG但无MYC的过表达。
——未完待续——
往期回顾：
皮肤非典型血管病变和血管肉瘤的临床病理诊断（一）
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