导读

外周T细胞及自然杀伤细胞（T/NK）淋巴瘤是一组少见而又异质、以侵袭性强为特征的恶性肿瘤。由于对该组疾病的病理生物学、特别是遗传和分子生物学改变所知甚少，当前世界卫生组织（WHO）分类根据临床表现将其定义的诸多病种归类到白血病、皮肤肿瘤、结外病变以及淋巴结病变这几组疾病之中。近年来，有关T/NK细胞的亚群构成以及细胞分化方面的研究进展有助于我们更深入了解这些肿瘤的生物学特性。2022年11月，瑞士洛桑大学附属医院的Laurence de Leval为通讯作者，在病理学知名期刊《Virchows Archiv》（IF值为4.531分）上发表题为“Extranodal T and NK cell lymphomas”的综述性文章，详尽总结了该类淋巴瘤的临床病理特点。下面笔者将这篇综述全文编译如下，供相关医师参考。

摘要

非皮肤结外NK/T细胞淋巴瘤，是一组异质的罕见肿瘤，主要发生在胃肠道、鼻区、脾脏和肝脏。它们的命名，以它们通常的临床表现和对特定解剖部位的偏好为基础——即结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻型、肝脾T细胞淋巴瘤、原发性肠道T细胞淋巴瘤、胃肠道惰性淋巴组织增生性疾病和乳房植入物相关的间变性大细胞淋巴瘤。T细胞白血病或其他通常表现为淋巴结疾病，也可能涉及结外组织。在这里，原发性结外疾病的范围，包括从惰性到高度侵袭性疾病。

简介

    几种源自成熟T或NK细胞的淋巴瘤，特征性地存在于特定的结外部位。本文重点关注非皮肤结外T/NK细胞淋巴瘤，包括结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻型(ENKTCL)、原发性肠道T细胞淋巴瘤(ITCL)、胃肠道惰性NK和T细胞淋巴增殖性疾病(LPD)、肝脾T细胞淋巴瘤(HSTCL)和乳房植入物相关的间变性大细胞淋巴瘤(BIA-ALCL)。

除了ENKTCL是亚洲最常见的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)类型外，大多数此类疾病都很罕见。它们的识别和正确分类，具有临床重要性及挑战性，因为它们的发育史不同，范围从惰性到攻击性，并且需要不同的治疗方法。此外，它们必须与NK或T细胞白血病或淋巴结淋巴瘤区分开来，后者可能在发病时或疾病后期，涉及结外部位。

在此，作者将根据2022年国际成熟淋巴肿瘤共识分类(ICC)（表1），回顾结外NK/T细胞肿瘤的临床病理学特征，包括其分子和遗传特征的最新进展。我们将重点介绍新识别的实体和有助于将它们与潜在模仿者区分开来的诊断标准。

表1 2022年非皮肤结外T细胞和NK细胞肿瘤ICC总结

结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（ENKTCL）

ENKTCL的定义和诊断标准在2022年ICC中保持不变。该类疾病的名称强调了它对鼻腔和上呼吸消化道的偏好。然而在个别情况下，ENKTCL也可累及于皮肤、胃肠道（图 1）、睾丸、软组织或其他器官中。这些病例的预后结果比鼻腔表现的病例更差。在这里，仅对其进行简要总结（见表2和表3）。

图1.结外NK/T细胞淋巴瘤，涉及肠道的鼻型。该病例表现为肾移植患者的移植后淋巴组织增生性疾病。肠道低倍放大显示溃疡浸润性肿瘤，破坏肠壁层；B溃疡的粘膜含有致密的淋巴浸润，使腺体、突出的血管和出血消失；C高倍镜下，浸润的淋巴细胞形态单一；D Giemsa染色，可以突出非典型中等大小细胞的核特征，显示圆形核轮廓，染色质略深和小核仁；免疫组化显示，肿瘤细胞为E CD3 +、F TCRbF1 +、G CD8 +、H局部和微弱CD56 +、I颗粒酶B +；J EBER 探针的原位杂交，在大多数细胞核中呈阳性。

   表2 非皮肤结外T细胞和NK细胞淋巴瘤的主要临床病理特征及鉴别诊断

表3 NK/T细胞淋巴瘤和累及胃肠道(GI)的淋巴组织增生性疾病(LPD)的比较特征

胃肠道T和NK细胞淋巴瘤和淋巴组织增生性疾病

2022ICC关于原发性肠道T/NK细胞肿瘤的变化（表1)，有以下几点：(1)II型难治性乳糜泻(RCD-II)的定义，以前被描述为肠病相关T细胞淋巴瘤 (EATL) 的前驱病变，是一种独特的疾病；(2)惰性T细胞LPD的命名发生变化，现在称为胃肠道惰性克隆T细胞LPD；(3)引入新的疾病命名，胃肠道惰性NK细胞LPD。胃肠道的惰性克隆T细胞或NK细胞LPD，这是是影响中老年人的罕见疾病。它们的特征在于胃肠道的表面受累，通常限于粘膜。它们必须与通常是侵袭性疾病的ITCL区分开来，并且与淋巴瘤不同，这些LPD不需要（或对）化学疗法有反应。

ITCL包括两种疾病，EATL和单形性上皮性肠T细胞淋巴瘤(MEITL)，以及ITCL、NOS，这是具有非特异性临床病理学特征的ITCL类别。EATL和MEITL，以前被指定为同一疾病的变体（EATL I型和II型），由于流行病学、形态学和免疫表型差异，在2017年WHO分类中，被分类为不同的疾病。最近的分子研究，证实了这种区别。任何PTCL在疾病出现时，或疾病后期也可累及胃肠道，尤其是ENKTCL。胃肠道T细胞和NK细胞肿瘤的比较总结见表3。

II型难治性乳糜泻（RCD-II）

RCD-II是乳糜泻的一种罕见并发症，这是一种常见的免疫介导的肠病，发生在携带HLA-DQ2或HLA-DQ8的遗传易感个体中，由摄入麸质触发。RCD被定义为，在排除无反应和恶性肿瘤的其他病因后，严格的无麸质饮食6-12个月，但持续的胃肠道症状和绒毛萎缩。RCD-I的特征，是具有正常免疫表型的多克隆上皮内淋巴细胞(IEL)增加，而RCD-II代表表型异常IEL的克隆增殖。RCD-II有转化为EATL的风险。因此，RCD-II被认为是EATL或隐匿性上皮内T细胞淋巴瘤的前体病变。RCD-II中的异常T淋巴细胞不仅限于肠上皮，还可能涉及固有层、胃肠道的其他部分或胃肠外位置，包括血液、骨髓和皮肤。RCD-II患者经常出现严重的营养不良，这是由于慢性腹泻和与大空肠溃疡（溃疡性空肠炎）相关的低白蛋白血症，有时并发肠道狭窄。

RCD-II的患病率尚不清楚，但估计影响不到1%的CD患者。HLA-DQ2的纯合性和7p14.3基因座或MYO9B基因的遗传多态性，似乎增加了从CD进展到RCD-II（或EATL）的可能性。

形态学和免疫表型

RCD-II中的小肠病变，表现为绒毛萎缩伴IEL扩大，其体积较小，无细胞学异型性或细胞学异型性有限。组织学特征与活动性CD或RCD-I相似，但黏膜溃疡更常见（图2）。

图2.难治性乳糜泻II型。十二指肠活检显示次全绒毛萎缩；B高倍镜下上皮内淋巴细胞(IEL)显着增加，但没有明显的异型性；免疫组化C；CD3和D；CD103突出显示扩展的IEL，E；CD5(CD5dim) 呈弱阳性，F；CD8呈阴性，G显示 TCRbetaF1显着下调，H对颗粒酶B部分阳性。分子研究表明该病具有单克隆TCR STAT3基因重排和KMT2D突变。

   RCD-II中的异常IEL，具有双重T细胞和NK细胞特征，并且受到CD患者肠细胞过度表达的白细胞介素 15(IL-15)的影响。它们的免疫表型是CD2 +、CD5 -、CD7 +、CD30 -和CD56 -，并表达αE整合素(CD103)和细胞毒性分子(TIA1+/-颗粒酶或穿孔素)。它们不表达表面CD3(sCD3) ，但保留细胞内CD3表达(cCD3)，并且通常缺乏CD8和T细胞受体(TCR)分子的表面表达。通过免疫组织化学，>50%cCD3+IEL的阈值，显示CD8 表达缺失，可用于指示异常的免疫表型。罕见的RCD-II病例，由TCRγδIEL或表达CD8或CD4的 TCRαβ+IEL发展而来。RCD-II中的IEL，也表达NK受体NKp46。一项研究发现，每100个上皮细胞检测到 > 25个NKp46+IEL ，可以将RCD-II与CD和RCD-I区分开来。针对NKp46的抗体-药物偶联物，可能成为 RCD-II 患者的新治疗方案。

分子和遗传特征

RCD-II中的异常IEL，表现出克隆性TRG或TRB基因重排。1q三体是唯一已知的复发性染色体异常。最近的测序研究已确定了RCD-II遗传改变，特别是JAK-STAT通路基因中的功能获得突变，包括约一半病例中的JAK1 p.G1097热点突变和频繁出现的STAT3突变，成为CD相关淋巴瘤发生的主要驱动因素，并赋予对IL-15 的高反应性。表观遗传调节因子（TET2，KMT2D, DDX3X) 和核因子-κB(NFκB)通路基因(TNFAIP3 , TNIP3 )的突变，也是CD相关淋巴瘤发生的驱动因素。

鉴别诊断

RCD-I与RCD-II的鉴别至关重要，因为RCD-I病程相对良性，而RCD-II具有进展为EATL的高风险。IEL的免疫表型表征和克隆性，是鉴别的关键。虽然表型表征最常通过内窥镜活检的免疫组织化学确定，但流式细胞术更敏感，可以显示表面CD3的损失，并且更精确地量化表型异常的 IEL；因此，流式细胞术被视为金标准，但在许多医疗中心的应用受限。NKp46免疫组织化学染色，可能有助于鉴定RCD-II，但不幸的是，该抗体的规模化生产受限。克隆性的证明，是基于TRB和TRG基因重排分析。然而，根据所使用的方法，RCD-II显示了TCR基因重排的多克隆模式，而在一部分非复杂CD或RCD-I中，发现了单克隆结果。因此，基因重排结果与免疫表型和组织病理学结果的综合解释，对于RCD的准确分类是必要的。大多数RCD-II而非RCD-I 中体细胞突变的证明表明，高通量测序可能有助于RCD患者的诊断工作。

难治性CD的临床背景，可能会提高EATL和RCD-II之间的鉴别诊断。两者都由克隆和表型异常淋巴细胞组成，在RCD-II中，它们是通常局限于上皮的小细胞，而EATL显示转化的大而多形细胞浸润固有层和肠道更深层。尽管EATL细胞可能侵入上皮细胞，并导致与RCD-II混淆，但与RCD-II中的IELs相比，它们的细胞通常更大且明显不典型，后者在形态上无异型。在RCD-II中，很少出现具有CD30表达的非典型IEL，这被认为是进展为EATL的标志。

点击此处查看原文献