[导读] 编译整理：强子
非浸润性小叶肿瘤包括一组上皮增生性病变，其特点为细胞失黏附、细胞极向丧失、充填终末导管小叶单位并使其扩张，且可能会Paget样累及导管。世界卫生组织专家共识小组根据细胞核非典型特征及结构特征将非浸润性小叶肿瘤分为非典型小叶增生、小叶原位癌，后者又包括了经典型小叶原位癌、旺炽性小叶原位癌、多形性小叶原位癌。其中非典型小叶增生与经典型小叶原位癌又常统称为经典型小叶肿瘤。所有类型的非浸润性小叶肿瘤都是乳腺癌的危险因素及非绝对性癌前病变（non-obligate precursors），只是程度不同而已。
美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）病理专家Brogi在著名病理专业期刊《Virchows Arch》发表综述，详尽介绍了经典型小叶原位癌、旺炽性小叶原位癌、多形性小叶原位癌的形态特征、鉴别诊断、临床意义及预后，并对诊断中免疫组化的应用和相关陷阱提出了实用建议。为帮助大家更好的了解相关问题并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。
经典型小叶原位癌的形态学表现
经典型小叶原位癌是无黏附性、无极向的细胞增生，胞质稀少、细胞核非典型低级别，充填终末导管小叶单位并使其扩张。由于细胞无黏附性，因此细胞呈圆形，细胞核位于中央，导致呈“煎蛋”（fried egg）样表现。常见胞质内黏液，且可能挤压细胞核使细胞呈印戒样表现。
经典型小叶原位癌由A型及B型两种细胞单独或混合构成。A型细胞体积小，胞质稀少，细胞核均一，圆形至卵圆形，染色质致密；B型细胞胞质稍多，体积较A型细胞稍大，细胞核也稍大，且大小和形状有一定变化，其染色质空泡状，可有不明显的核仁。经典型小叶原位癌可有局灶的单细胞凋亡和/或小灶坏死，但无粉刺状坏死。
图1. 小叶原位癌的不同形态：
（左）A型细胞构成的经典型小叶原位癌；A型细胞体积小，胞质稀少；细胞核均一，圆形至卵圆形，染色质致密。
（右）B型细胞构成的经典型小叶原位癌：B型细胞体积较A型细胞稍大，胞质稍多，细胞核也稍大，且大小和形状可能有一定变化，染色质空泡状，可有不明显的核仁。
1941年，有专家根据形态学相似性及位置的相近，将小叶原位癌（形态学为现在的经典型）确定为浸润性小叶癌的前驱病变。过去几十年的遗传学证据已证实了小叶原位癌与浸润性小叶癌之间的相关性，且证实了编码细胞与细胞之间黏附蛋白E-cadherin的基因CDH1在经典型小叶原位癌与浸润性小叶癌发生中的重要作用。
经典型小叶原位癌的鉴别诊断主要是细胞核低级别异型或良性的上皮增生。非典型小叶增生中，细胞形态与经典型小叶原位癌的细胞无法区分，但其增生范围局限，累及终末导管小叶单位中腺泡的范围不足50%，仅轻度扩张。经典型小叶原位癌与非典型小叶增生中，可能有Paget样累及小叶间导管的情况。
终末导管小叶单位中上皮的透明细胞改变，可类似局灶的非典型小叶增生；但细胞有黏附性，胞质透明，而非典型小叶增生或经典型小叶原位癌中的透明空泡是在细胞之间，是细胞失黏附的继发表现。
伴多形性、实性生长的低级别导管原位癌也常需鉴别经典型小叶原位癌。实性、低级别、非浸润性上皮增生背景中，细胞有黏附性并呈镶嵌样结构、局灶有微腺泡形成，支持导管表型。
肌上皮细胞可呈圆形至卵圆形，胞质可呈一定程度的丰富、透明表现，且可有胞质空泡状、细胞核增大，此时可类似非典型小叶增生。肌上皮细胞沿着终末导管小叶单位基底膜规则分布，是一个有用的诊断线索。
经典型小叶肿瘤常伴肌上皮增生，且已有不同形态的描述。经典型小叶肿瘤累及胶原小体病时，可类似低级别导管原位癌。部分病例中，经典型小叶肿瘤不完全累及少数腺泡、或部分累及伴普通型导管增生的导管，这种情况可类似普通型导管增生、非典型导管增生、低级别导管原位癌。
图2. 经典型小叶原位癌部分累及终末导管小叶单位，类似低级别导管原位癌。
（A）A型细胞构成的经典型小叶原位癌，但局灶残留有极向的上皮；因此类似低级别导管原位癌；
（B）免疫组化，经典型小叶原位癌E-cadherin表达缺失，而腺泡的管腔周围残留有导管细胞。
上述情况下，具体诊断取决于病变中前述三种细胞的情况，分别是：（1）导管细胞增生、或在残余腺泡/导管腔周围呈减弱的单层或有序分布；（2）失黏附的经典型小叶肿瘤，伴特征性的“煎蛋样”形态，混有导管/腺泡上皮；（3）细胞核呈逗点状的不明显肌上皮细胞，细胞核染色质致密，一般无显著胞质，混有小叶的增生。胶原小体病种，肌上皮细胞周围有黏液样及半透明表现，或致密嗜酸性小球样物沉积，这类细胞外基质是该病种的特征。
对于诊断困难的病例来说，免疫组化检测E-cadherin、-βcatenin、p120及肌上皮标记，有助于鉴别。
未完待续
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参考文献
Brogi E. The morphologic spectrum of lobular carcinoma in situ (LCIS) observations on clinical significance, management implications and diagnostic pitfalls of classic, florid and pleomorphic LCIS. Virchows Arch. 2022;10.1007/s00428-022-03299-3.
doi:10.1007/s00428-022-03299-3
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