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儿童低级别胶质瘤的分子遗传学研究进展(4)

慧海拾穗 华夏病理 55 评论
[导读] 译者:慧海拾穗

儿童低级别胶质瘤的分子遗传学研究进展(1)

儿童低级别胶质瘤的分子遗传学研究进展(2)

儿童低级别胶质瘤的分子遗传学研究进展(3)

(16)MYB改变

Myb原癌基因蛋白(c-MYB)是成髓细胞性白血病(myeloblastosis)转录因子家族中的一员,该转录因子以引起鸡髓细胞白血病的禽成髓细胞病病毒基因(vMyb)命名。它的控制中发挥着重要作用造血和其他祖细胞的增殖和分化,以及描述原癌基因的功能在人类白血病和实体肿瘤,人们认为超级增强c-MYB,这是染色体易位的结果,导致c-MYB过度表达。2010年,Tatevossian等人首次描述了MYB在儿童低级别胶质瘤(pLGG)中的作用,他们在14个弥漫性星形细胞瘤中发现2个MYB扩增,在2个血管中心性神经胶质瘤中发现1个MYB终末区域有局灶性缺失。作者的结论是,60%的弥漫性星形细胞瘤在蛋白水平上显示MYB上调,但无法确定负责观察的统一遗传事件。这一发现后来得到证实,当22%(8/36)的弥漫性脑胶质瘤,包括弥漫性星形细胞瘤和血管中心性神经胶质瘤,显示MYB 3 '截断融合或(较少见)扩增导致蛋白水平表达升高。最近,Bandopadhayay等人发表了10%(16/172)的pLGG队列包含MYB改变,最常见的是MYB-QKI融合,包括19/19(发现和验证队列)血管中心性神经胶质瘤。这种融合可能通过MYB蛋白激活、MYB过表达和QKI功能缺失三方面机制发挥作用。对罕见的低级别神经上皮细胞性肿瘤的遗传学研究表明,血管中心性神经胶质瘤和弥漫性星形细胞瘤分别有87%和41%的MYB改变。除MYBQKI外,MYB-ESR1、MYB-PCDHGA1、MYB-LOC105378099、MYB-MMP16、MYBLOC154902和MYB-MAML2易位也已被发现。重要的是,MYB的改变在组织学上局限于血管中心性神经胶质瘤和弥漫性胶质瘤。

(17)MYBL1改变

MYBL1(MYB Proto-Oncogene Like 1)是MYB的一个密切相关的家族成员,被认为是同样的转录调控因子,对增殖和分化至关重要。尽管由于生物功能重叠,MYBL1通常被组合在一起,但与MYB驱动的肿瘤相比,对它们的了解要少得多。Ramkissoon等最初在28%(5/18)的弥漫性星形细胞瘤中描述,这些MYBL1驱动的肿瘤显示部分重复,其c端调控被截断。在这些情况下,c -末端调控域之前的共同断点表明可能形成一个功能性的、截断的基因产物。然而,该事件简明的下游功能后果仍有待充分阐明。最近关于pLGG中MYBL1改变的报道表明,MYBL1改变可能更加罕见,在2/17(12%)、7/50(14%)和1/17(6%)弥漫性星形细胞瘤中发现。没有其他组织学报告发现MYBL1改变。

MYB和MYBL1改变最初在儿童弥漫性胶质瘤中被描述。它们更可能发生在幼儿(中位年龄5岁),并显著富集于大脑半球,尽管间脑或脑干的发生率较低。最近的一项单中心儿科研究显示,10年OS和PFS分别为90%和95%,这表明这些病变是惰性的。这些改变也在成人年龄组中被描述,在儿童和成人中,它们代表了约50%的所谓的同型弥漫性胶质细胞瘤(isomorphic diffuse glioma,IDH1野生型、BRAF p.V600E阴性弥漫性星形细胞瘤的一种亚型)。这些肿瘤尽管有弥漫性星形细胞瘤形态特征,但预后很好。当通过甲基化分析聚集在t-SNE上时,MYB和MYBL1肿瘤都聚集在一起,作者得出结论,它们反映了一个单一的肿瘤实体。然而,这一假设值得进一步研究,因为越来越多的此类罕见病例,特别是那些伴有MYBL1改变的病例被报道。

(18)IDH1突变

约70%的成人II级、III级和继发性胶质母细胞瘤存在IDH1突变,最常见的位置为p.R132。尽管IDH1突变在成人中很常见,但在儿童胶质瘤中却很少见,报道的病例范围为0~17%。与成人肿瘤一样,IDH1突变通常存在1p/19q共缺失或与TP53和ATRX突变相关,因此,可能代表成人型IDH突变胶质瘤年龄谱的低端。IDH1改变与患者年龄显著相关。在一份报告中,在5%的儿童胶质瘤中发现了IDH1突变,这些儿童胶质瘤的中位年龄为16岁。同样,儿童肿瘤学组(Children’s Oncology Group)的一份报告指出,IDH1突变的发生率为16%,这些突变均发生于14岁以上的患者。在成人中,与IDH1 1/2野生型胶质瘤相比,IDH1突变与更好的预后和化疗反应有关。虽然IDH1基因突变对儿童的临床影响尚不清楚,但从长期来看,他们可能不会像大多数其他pLGG患者那样表现为惰性。这些肿瘤实际上是早期发现的成人恶性肿瘤,这是有可能的。因此,这些肿瘤应该比真正的pLGG更密切地跟踪随访。

(19)H3F3A突变

组蛋白变异体H3F3A(H3.3)突变最早见于儿童高级别胶质瘤,特别是弥漫性内源性脑桥胶质瘤(diffuse intrinsic pontine glioma,DIPG),大约65%的肿瘤中都存在这种突变。H3.3 p.K27M仅见于中线肿瘤,包括桥脑、间脑/丘脑和脊髓。H3.3 p.K27M在高级别胶质瘤中更为常见,但在pLGG中也有报道,包括毛细胞性星形细胞瘤、神经节细胞胶质瘤和弥漫性星形细胞瘤。在一组儿童丘脑胶质瘤中,12%的低级别病例中发现H3.3 p.K27M。有趣的是,H3.3 p.K27M已被证明与其他热点突变同时发生,包括BRAF p.V600E、FGFR1 p.N546K或p.K656E和NF1突变。H3.3 p.K27M pLGG患者比H3.3 p.K27M胶质瘤患者的生存时间更长。事实上,有报道称,很少有患者术后存活10年以上,尽管大多数患者在1~3年内就死于疾病。在这方面,尽管H3.3 p.K27M突变体的存活时间相对较长,但这些肿瘤倾向于类似高级别胶质瘤中H3.3 p.K27M突变体的临床影响,因为它们总是进展并导致死亡,与上述非H3.3 p.K27M突变的pLGG的极好预后形成鲜明对比。

(20)CDKN2A缺失(pLGG的继发性改变)

9p21的纯合子和半合子缺失在成人浸润性胶质瘤和胶质母细胞瘤中很常见。这种缺失的后果之一是肿瘤抑制因子CDKN2A的缺失,该因子内源性作为G1细胞周期调节因子。在pLGG中也观察到CDKN2A纯合缺失,尽管频率低于成人胶质瘤。有报道表明,CDKN2A在pLGG中缺失的频率为6~20%,在多形性黄色星形细胞瘤中明显常见。同样,CDKN2A缺失也经常与BRAF p.V600E同时发生,提示其可能作为第二分子打击,促进逃逸细胞周期调控。同时存在BRAF p.V600E和CDKN2A缺失的肿瘤是一种独特的pLGG临床亚型,容易转化为继发性高级别胶质瘤。这与CDKN2A缺失与BRAF p.V600E同时发生与逃避癌基因诱导的衰老相关的报道是一致的,并具有更差的OS和PFS。有趣的是,一些报告也表明,CDKN2A缺失的儿童I级神经胶质瘤尽管罕见,但其临床病程更具有侵袭性,与组织学级别更高的神经胶质瘤相一致和CDKN2A缺失与BRAF融合共存的现象已在具有毛样特征(piloid features)的间变性星形细胞瘤中发现。因此,CDKN2A缺失的pLGG,特别是在BRAF p.V600E或可能具有高级别组织学特征的情况下,应被视为高危肿瘤,需要密切的临床随访。

•••未完待续•••


【参考文献】

[1]Ryall et al.  Pediatric low-grade glioma in the era of molecular diagnostics. Acta Neuropathologica Communications (2020). https://doi.org/10.1186/s40478-020-00902-z

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