最新文献学习-泌尿生殖病理学会对某些问题的重要更新（一）

最新文献学习-泌尿生殖病理学会对某些问题的重要更新（二）

关于扁平型尿路上皮内病变

4. 尿路上皮原位癌

2016年版世界卫生组织泌尿系统和男性生殖器官肿瘤分类中，对于尿路上皮原位癌的诊断标准并无重要改变，其诊断仍主要依靠细胞学特征和组织结构的紊乱。尿路上皮原位癌实际工作中既有可能出现诊断不足、又可能出现过诊断。不过，由于该诊断对于后续治疗具有重要影响，因此必须做出精准识别。

一般说来，尿路上皮原位癌的细胞核增大（一般为相邻淋巴细胞细胞核的5-6倍）、变圆形，细胞核大小和形状不一，深染，有多个核仁且核仁也有多形性，细胞排列极向消失，失去黏附性。实际诊断中，并不一定全部特征都出现，因此文献报道中对于有助于尿路上皮原位癌诊断的形态学表现有很多描述。当然，相关证据也表明这些所谓特异性表现并无预后意义。Paget样尿路上皮原位癌的识别可能很有挑战性，因为这一亚型可能并非连续分布，尤其冰冻切片中、或尿道切缘中判定更是困难。最近还报道了伴浆细胞样特征、组织学变化轻微的尿路上皮原位癌，具体表现为细胞呈圆形、有程度不等偏位表现的细胞核、胞质致密嗜酸性小球状表现。

图1. （左）典型的尿路上皮原位癌，细胞核染色深浅不一，染色质分布不规则，细胞核大小和形状不一，细胞排列失去极向性。（右）浆细胞样尿路上皮原位癌，其形态学改变相比其他类型尿路上皮原位癌的改变更为轻微。细胞核增大可能不是那么显著，细胞核的大小和形态也相对更为一致。

尿路上皮原位癌形态学方面的三种特征性改变有：结构异常且有细胞变圆的表现，细胞核增大且偏位，胞质致密、球状、嗜酸性。一定要牢记的是：尿路上皮原位癌的诊断，主要是细胞学诊断，无需要求累及尿路上皮全层。免疫组化方面，大部分尿路上皮原位癌都是CK20阳性/CD44阴性，但也有例外。尿路上皮原位癌免疫表型的异质性，也再次突显了组织学仍是金标准的重要意义，或者说尿路上皮原位癌的免疫组化必须紧密结合形态学表现进行分析。比如说，某些尿路上皮原位癌会表达CD44及CK5。尿路上皮原位癌中这种“基底样免疫表型”（及CD44/CK5阳性）是否具有预后意义，还需进一步研究。最近有研究表明，AMACR及增殖指标（如Ki-67）在尿路上皮原位癌和反应性改变鉴别中可能有一定价值。最后，扁平型尿路上皮非典型中的免疫组化p53结果可能很难解读，如果应用的话，应注意仔细、慎重，只有所有病变细胞的细胞核致密着色（如，非典型尿路上皮全层）的细胞核致密着色、或“完全缺失”的表现，才能判定为“阳性”（即突变型）。

5. 扁平型鳞状上皮病变

尿道原发的鳞状上皮癌前病变方面，相关数据有限。非角化型糖原化鳞状黏膜常见于女性，尤其膀胱三角区，无细胞非典型的情况下一般视为正常组织学的变异。角化型鳞状化生可能是鳞状细胞癌的易感因素，常见于浸润性鳞状细胞癌、鳞状上皮异型增生的周边。不过，很难确定其进展为浸润性癌的绝对风险。由于广泛的角化型鳞状化生更可能伴有肿瘤性病变，因此建议在病理报告中描述其存在和范围（如局灶性、广泛性）。鳞状上皮异型增生一般为角化型，在膀胱是更为明确的浸润性鳞状细胞癌的前驱病变。最常见的情况下，其形态学特征与头颈部分化型鳞状上皮异型增生相似，而与基底型鳞状上皮异型增生相反，后者更常见于宫颈，罕见于膀胱。如结构及细胞学上有显著异型性，则可以用鳞状上皮型尿路上皮原位癌。

6. 扁平型腺上皮病变

尿道原发的非浸润性肿瘤性腺上皮病变极为罕见。大部分具有腺上皮特征的原位癌其实是伴腺性分化的尿路上皮原位癌，理由如下：（1）这种病变后续发生的浸润性癌是尿路上皮癌，而不是腺癌；（2）癌与原位癌并存的情况下，大部分都是尿路上皮癌。排除伴腺性分化的尿路上皮原位癌后，膀胱总大部分非乳头状腺性前驱病变都具有低级别或高级别腺性异型增生的特点，发生于肠型腺性膀胱炎的基础上。高级别腺性异型增生一般细胞核呈圆形、深染，胞质内黏液缺失，核分裂增加，细胞极向缺失；而低级别异型增生仍有极向性，细胞呈假复层，细胞核具有轻度异型性。这种异型增生的病变常见于膀胱原发腺癌相邻处的表面。

图2. 尿路上皮扁平型肿瘤中的腺性特征，最常见表现为伴腺性分化的尿路上皮原位癌。

分子研究表明，肠型化生及异型增生与APC、PRKDC、ROS1、ATM、KMT2D突变有关，这些均不同于尿路上皮原位癌的遗传学特点。类似的异型增生病变还可见于由肠道而来的膀胱扩大术，且可能发生于固有膀胱或肠黏膜。尽管有上述研究结果，但相关证据仍认为伴肠化生的腺性膀胱炎（无异型增生时）并非腺癌的责任性前驱病变，后续发生恶性病变的风险并无明显升高。存在伴高级别异型增生的肠化生时，具有与尿路上皮癌和膀胱原发腺癌相同的遗传学异常，进一步支持这是前驱病变的观点。有趣的是，最近研究也证实，部分肠化生、但无异型增生的病例中也有致癌性遗传学异常，这说明其中有些可能具有更高的进展风险。

7. Tips：扁平型病变中关键更新及建议总结

• 本文建议对尿路上皮的扁平型上皮内病变做如下分类：非典型尿路上皮增生，扁平型；尿路上皮异型增生及原位癌。

• 排除其他鉴别诊断后，“扁平型尿路上皮增生”的名词应改用“非典型尿路上皮增生，扁平型”。

• 尿路上皮异型增生的诊断比较困难，可重复性差，应仔细、慎重，尤其是患者此前并无明确的尿路上皮癌病史时。

• 汇总数据证实，尿路上皮原位癌可能具有异质性免疫表型，因此诊断时应主要根据形态学特征。

• 由于广泛的角化型鳞状上皮化生更可能与肿瘤性病变相关，因此有角化型鳞状上皮化生的时候应在报告中注明并报告其范围（局灶性、广泛性）。

• 膀胱尿路上皮原位癌中，很多具有腺性特征的病例都是尿路上皮癌的异源性分化而已。

• 排除伴腺性分化的尿路上皮原位癌后，膀胱捏非乳头状腺性前驱病变大部分都具有发生于肠型腺性膀胱炎的低级别异型增生或高级别异型增生证据，报告中应该指出。

未完待续

泌尿生殖病理学会-2

泌尿生殖病理学会关于扁平和乳头状尿路上皮肿瘤的分类和分级的最新报告，以及对混合和早期肿瘤模式病变的新报告建议和方法

参考文献

1. Amin MB, Comperat E, Epstein JI, et al. The Genitourinary Pathology Society Update on Classification and Grading of Flat and Papillary Urothelial Neoplasia With New Reporting Recommendations and Approach to Lesions With Mixed and Early Patterns of Neoplasia. Adv Anat Pathol. 2021;28(4):179-195. 

doi:10.1097/PAP.0000000000000308

2. Compérat E, Amin MB, Epstein JI, et al. The Genitourinary Pathology Society Update on Classification of Variant Histologies, T1 Substaging, Molecular Taxonomy, and Immunotherapy and PD-L1 Testing Implications of Urothelial Cancers. Adv Anat Pathol. 2021;28(4):196-208. 

doi:10.1097/PAP.0000000000000309