【摘要】

位于染色体Xp11.23短臂上的转录因子增强子3（TFE3）及其蛋白，属于转录因子的小眼转录家族（MiTF）。它与该家族的另一个成员MiTF有着密切的同源性，MiTF参与黑素细胞的发育。当细胞处于应激和/或饥饿状态时，TFE3蛋白易位到细胞核中。TFE3基因与多个不同的伙伴基因融合发生在几种肿瘤中，导致TFE3蛋白的核表达。与TFE3基因融合相关的主要肿瘤有：肾细胞癌、腺泡状软组织肉瘤、部分上皮样血管内皮瘤（EHE）、一些血管周围上皮样细胞肿瘤和罕见的骨化性纤维黏液样肿瘤和恶性软骨样汗管瘤。TFE3免疫组织化学可用于常规诊断实践，上述肿瘤含有导致核染色的TFE3基因融合。此外，还有一些肿瘤缺乏TFE3基因融合，但也显示细胞核TFE3阳性表达，包括：颗粒细胞瘤、胰腺实性假乳头状肿瘤和卵巢硬化性间质瘤。

【简介】

TFE3基因属于小眼/转录家族（MiTF）或转录因子增强子家族（TFE），其特征为碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）亮氨酸拉链二聚基序、反式激活域和DNA结合所需的共同碱性区域。MiTF/TFE家族编码四个基因：MiTF、TFEB、TFE3和TFEC。

随着自噬和溶酶体在癌症中的作用变得明显和进化，MiTF/TFE基因家族在这一过程中起着关键作用。在细胞缺氧或饥饿的情况下，这些蛋白质从细胞质重新定位到细胞核。在正常情况下，MiTF/TFE蛋白受多种途径调节：雷帕霉素C1的机械靶点、丝裂原活化蛋白激酶、细胞外信号调节激酶和糖原合成酶激酶3。这些途径也在MiTF/TFE核定位中发挥作用。

MiTF主要负责黑素细胞的发育和功能，但TFE3和TFEB都与MiTF有很强的同源性。

【与IGHM增强子3结合的转录因子】

①基因与蛋白质

TFE3（有时称为TFEA）基因位于染色体Xp11.23上，即X染色体短（p）臂第11.23位置。它编码一个包含bHLH结构域的转录因子，该转录因子结合基因启动子中的MUE3型E盒序列。编码蛋白促进转化生长因子β信号下游基因的表达。

②生理作用

TFE3存在于许多组织中，在免疫系统激活（被认为与T细胞抗体反应有关）、过敏性疾病控制、破骨细胞发育和关键代谢调节因子表达的调节中起主要作用。

TFE3与TFEB关系密切，两者都是细胞对内质网应激反应的一部分，内质网应激导致它们移位到细胞核。当正常细胞同质状态存在时，mTOR磷酸化可阻止TFE3/TFEB活化和移位到细胞核中。在细胞应激/饥饿条件下，mTOR磷酸化减少，导致其核移位。

在细胞核中，它们上调参与细胞应激反应的其他重要调节因子，导致自噬的启动、促进溶酶体活性和关键代谢调节因子的表达。

核TFE3蛋白在一系列肿瘤（一些肿瘤表现出形态相似/同源性）中经免疫组化证实，有或没有TFE3基因融合。在许多情况下，免疫组化TFE3结合其他抗体具有诊断价值。

【TFE3基因异常的肿瘤】

①伴Xp11易位肾细胞癌

Xp11易位肾细胞癌（RCC）是儿童最常见RCC之一，特征是涉及Xp11.2染色体易位/TFE3基因融合，TFE3伙伴基因包括：ASPSCR1（ASPL）、PRCC、NONO、CLTC、SFPQ1、LUC7L3、KHSRP、PARP14、DVL2、RBM10、NEAT1、KAT6A和10号染色体上的未知基因。

这些基因融合中的一个潜在陷阱是，如果只进行传统的TFE3分离FISH分析，它们可能会被遗漏。然而，这些肾细胞癌中的大多数对TFE3免疫染色呈强核阳性，可作为筛查工具。

每一种基因与TFE3融合都能产生一致、独特的肾细胞癌形态。

NONO-TFE3和SFPQ-TFE3融合：肿瘤细胞核在基底部排列。

MED15-TFE3：肿瘤内明显的囊性结构。

SFPQ-TFE3：呈双相形态，假菊形团形成，玻璃样变基质周围有成簇的小群细胞。

SETD1B和PRCC：主要为乳头状结构。

ASPSCR1和LUC7L3：主要显示巢状/腺泡模式。

一个有趣的特征是，这些基因融合在TFE3家族的其他肿瘤中是共享的，尽管形态和发生部位各不相同。例如，在一些腺泡状软组织肉瘤（ASPS）中发现了ASPSCR1/ TFE3基因融合。

②腺泡状软组织肉瘤

ASPS是一种恶性间叶性肿瘤，具有ASPSCR1-TFE3融合分子特征：（der（17）t（X；17）（p11.2；q25）易位。这导致Xp11.2处的TFE3转录因子基因与在17q25上的ASPSCR1（也称为ASPL）融合。如前所述，同样的基因标记也存在于部分RCC中，该类RCC具有巢状和假乳头状结构，由透亮的上皮样肿瘤细胞组成。

然而，在RCC中似乎多为平衡易位，而在ASPS中是不平衡易位。考虑到这种分子重叠，在评估转移病灶或含有这种形态的有限标本时可能会出现困难。

绝大多数ASPS存在TFE3蛋白核阳性表达。

③血管周上皮样细胞肿瘤

血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）是目前公认的肿瘤群，被认为起源于血管周围上皮样细胞，并表现出特征性的免疫表型。黑素细胞和肌源性标记物阳性。在PEComas家族中，血管平滑肌脂肪瘤和淋巴管平滑肌瘤病均与结节性硬化症1和2基因相关。

在一项详细研究的软组织和妇科PEComa， Folpe等人描述了5例免疫组化显示TFE3阳性的病例。随后，Righi等人描述了两例具有核阳性的PEComa。两个报告均以上皮样细胞形态和胞质呈颗粒状嗜酸性为特征。Cho等人重述了这些发现，并同意这些TFE3阳性PECOMA具有明显的巢状或片状结构，由上皮样细胞组成，具有丰富的透明或嗜酸性细胞质和明显的细胞边界。事实上，易位的RCC和ASPS具有这些特征。

Tanaka等人建立了PEComa中TFE3核染色的分子基础，他在乙状结肠PEComa中证明了SFPQ/PSF-TFE3基因融合。应该注意的是，在肾细胞癌中发现了这种基因重排。肿瘤由呈腺泡状或假腺样排列的上皮样细胞组成，TFE3呈细胞核阳性表达。

鉴于越来越多的证据显示PECOMA表达TFE3，Argani等人进行了一项研究，探索PECOMA中的TFE3融合。他们发现TFE3基因融合只发生在一小部分PECOMA中，TFE3蛋白的免疫组化表达不一定与TFE3融合相关。他们将免疫反应性的增加归因于自动免疫组化分析。该研究描述了TFE3融合性PEComa的亚群，其特征为：非肾脏部位，年轻患者，无结节性硬化史，腺泡状排列的上皮样细胞，肌源性标记物阳性率低，TFE3免疫反应强。一项对妇科PEComas的研究证实了这一点，该研究显示TFE3重排、TFE3蛋白的免疫组织化学表达和透明细胞上皮样细胞形态。软组织的黑色素瘤和透明细胞肉瘤也可能表现出TFE3核阳性表达，这是局灶性的，比PECOMA弱。

④上皮样血管内皮瘤

Antonescu等人描述了一组TFE3阳性上皮样血管内皮瘤（EHE），其特征是比传统EHE更明显的血管形成，由具有丰富嗜酸性细胞质的上皮样细胞组成，显示轻度至中度细胞学非典型。该EHE亚群中TFE3的伙伴基因为YAP1。Flucke等人发现33例EHE患者中只有2例具有YAP1-TFE3融合，但24例中有21例显示TFE3蛋白核染色，与TFE3基因融合状态无关。本研究还证实，两例YAP1- TFE3融合的患者比未融合的患者显示出更明显的血管形成。

⑤骨化性纤维黏液样瘤

骨化性纤维黏液样瘤（OFMT）显示最常涉及PHF1基因的基因融合，尽管其分子分布一直在扩大。PHF1-TFE3融合已经在部分OFMT中发现，并且非常重要，因为它们与侵袭性临床行为相关。这些含有PHF1-TFE3融合的OFMT也显示TFE3核强阳性。

⑥恶性软骨样汗管瘤

一例恶性软骨样汗管瘤显示t（X；6）（p11；p21），导致染色体6p21上的PHF1基因与Xp11上TFE3融合。

【TFE3免疫表达但无基因异常的肿瘤】

①颗粒细胞瘤

Argani等人首次在颗粒细胞瘤（GCT）中发现异常TFE3核染色。Chamberlain等人比较了ASPS和GCT的染色特征。除了100%的ASPS呈TFE3阳性外，91%的GCT也呈阳性。Schoolmeester和Lastra证实了TFE3在GCT中的核染色，并进一步证明这种异常表达无TFE3基因融合。

②胰腺实性假乳头状肿瘤

Harrison等人在31例实性假乳头状肿瘤（SPN）中的30例中证实了TFE3核阳性，其中90%为中等至强阳性。这些作者也证实了SPN中没有TFE3基因融合。

Jiang等人进行的另一项研究表明，75例SPN中有71例显示核TFE3中等至强阳性。他们认为TFE3免疫组织化学是一种有用的标记物，有助于区分SPN与其他胰腺类似肿瘤，如神经内分泌肿瘤，后者的阳性率较低。

③卵巢硬化性间质瘤

9例卵巢硬化性间质瘤中有7例呈强阳性，而卵巢黄素化卵泡膜瘤和纤维瘤呈阴性或弱阳性。

④肾上腺皮质癌

Argani等人发现非常罕见的阳性病例（60例中仅3例），阳性强度不一。

图1 TFE3基因及其生理功能的示意图：MiTF（小眼转录家族）；mTOR（雷帕霉素的机制靶点）；TFE3（转录因子增强子3）。

图2这幅合成图显示了携带TFE3融合的肿瘤，而那些没有TFE3融合的肿瘤，免疫组化显示核表达TFE3蛋白。

RCC,肾细胞癌；Epithelioid HE,上皮样血管内皮瘤；ASPS,腺泡状软组织肉瘤；OFMT,骨化性纤维黏液样瘤；SPN,实性假乳头状肿瘤；ovarian SST,卵巢硬化性间质瘤；Granular cell tumour,颗粒细胞瘤；Adrenocortical CA,肾上腺皮质癌；PEComa,血管周上皮样细胞肿瘤；Malignant chondroid syringoma,恶性软骨样汗管瘤。

敲黑板，划重点

（1）Xp11.23上的转录因子增强子3（TFE3）属于转录因子的小眼转录家族，参与自噬和溶酶体生成。

（2）当有细胞应激和饥饿时，TFE3蛋白被转移到细胞核。

（3）TFE3基因融合在几种肿瘤中发现，并与许多伙伴基因发生融合。

（4）出现TFE3融合和TFE3蛋白核表达的肿瘤主要是：肾细胞癌、腺泡状软组织肉瘤、部分上皮样血管内皮瘤、部分血管周上皮样细胞肿瘤和罕见的骨化性纤维黏液样瘤和恶性软骨样汗管瘤。

（5）缺乏TFE3融合但显示有诊断价值的核阳性表达的肿瘤包括：颗粒细胞瘤、胰腺实性假乳头状肿瘤和卵巢硬化性间质瘤。

参考文献：

[1] Gene of the month: TFE3. J Clin Pathol,2020:1-4. doi: 10.1136/ jclinpath -2020- 206899.