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涎腺肿瘤的分子病理学研究进展(1)

慧海拾穗 华夏病理 88 评论
[导读] 编译整理:慧海拾穗

【前言】涎腺肿瘤因为发生率较低,组织学亚型差异较大,形态学特征常有重叠,因此经常存在诊断困难(图1)。近年来识别许了多种肿瘤类型的特征性遗传改变(表1)。除了分子诊断方法之外,免疫组织化学可以检测分子异常的替代指标,并且具有越来越大的作用(表2)。《Molecular Pathology of Salivary Gland Neoplasms: Diagnostic, Prognostic, and Predictive Perspective》这篇综述从分子病理学的角度讨论涎腺肿瘤的最新进展,尤其是分子标记物在诊断和预后判断方面的研究进展。

涎腺肿瘤的分子病理学研究进展(1)

图1 部分涎腺肿瘤组织学形态:(A)腺样囊性癌;(B)腺泡细胞癌;(C)多形性腺癌;(D)基底细胞腺癌;(E)透明细胞腺癌;(F)肌上皮癌;(G)上皮-肌上皮癌;(H)涎腺导管癌。

涎腺肿瘤的分子病理学研究进展(1)

涎腺肿瘤的分子病理学研究进展(1)涎腺肿瘤的分子病理学研究进展(1)

黏液表皮样癌

黏液表皮样癌(MEC)是儿童和成人最常见的恶性涎腺肿瘤。MEC在组织学上由鳞状细胞、产黏液细胞和中间细胞组成,它们可以形成各种类型,包括囊性和/或实性区域。此外还有嗜酸细胞型、透明细胞型、皮脂腺型和硬化变异型。

已经提出几种组织病理学分级系统,即Brandwein系统、AFIP评分系统、Katabi分层法和改良的Hailey系统,建议根据预后意义对MEC进行分层。目前,WHO没有认可一个具体的分级方案。

大多数MEC中发现了特征性染色体异常,特别是CRTC1-MAML2融合,CRTC3-MAML2融合很少。少数MEC发现EWSR1-POU5F1融合。

MEC最重要的特征性遗传学改变是t(11;19)(q21;p13)易位导致CRTC1-MAML2基因融合。在55%~88%的MEC中可以检测到CRTC1-MAL2易位。CRTC3-MAML2基因融合在MEC中不太常见,约5%的病例可见。CRTC1基因(以前称为MECT1、TORC1和WAMTP1)位于19号染色体上,编码cAMP反应元件结合蛋白(CREB)辅激活子家族中的蛋白质。CRTC1通过结合CREB并增强其转录来发挥作用。CREB调节参与细胞增殖和分化的基因。CRTC1还调节活化蛋白1(AP-1)介导的细胞途径。CRTC3基因位于15号染色体上,与CRTC1基因的同源性为32%。

11号染色体上的MAML2基因(mammalian mastermind-like gene)编码mastermind样核蛋白,参与激活Notch途径。具体而言,融合发生在CRTC1基因1号外显子和MAML2基因2号至5号外显子。CRTC1的CREB结合结构域取代了MAML2的缺口结合结构域。

一种新形成的融合蛋白激活cAMP靶基因的转录,包括PEPCK1、AREG、MMP10、IL6、NR4A2和NR4A3。它还与MYC和AP-1相互作用,这有助于MEC肿瘤的发生过程。

分子研究表明,CRTC1-MAML2基因的易位是潜在的主要驱动突变,尽管这种激活的分子后果尚未完全了解。

表皮生长因子受体(EGFR)配体AREG已被证明是CRTC1-MAML2融合的下游靶点。使用免疫组织化学检测AREG表达可能有助于识别融合阳性的MEC。

MEC另一种罕见的易位发生在EWSR1和POU5F1基因之间。POU5F1基因编码一种POU蛋白家族转录因子,在早期发育过程中维持干细胞的全能性。这种嵌合融合蛋白增加了维持未分化表型的POU5F1 DNA结合结构域的表达。

使用下一代测序研究已经确定TP53和POU6F2基因是MEC中最常见的突变基因。在IRAK1、MAP3K9、ITGAL、ERBB4、OTOGL、KMT2C和OBSCN基因中也检测到了其他体细胞突变。据报道,TP53突变占MEC的28%,并且与更高的组织学分级和更大数量的总体突变相关。

在融合阴性的MEC中,拷贝数变异更为常见。

DCC、GALR1、SMAD4和CDKN2A/B基因缺失及MAFA、LYN、MOS和PLAG1基因获得主要发生于低度恶性肿瘤。据报道,CRTC1-MAML2融合阳性伴CDKN2A缺失的MEC预后不良。全基因组图谱已经确定了TP53和CDKN2A基因、PI3K信号通路以及BAP1、BRCA1/2和ERBB2基因的基因组变化。

基于遗传知识,MEC有两种分子分类:

1、

(i)低级别、融合阳性的MEC,没有或很少基因组失衡且预后良好,

(ii)高级别、融合阳性的MEC,具有多个基因组失衡且预后不良,以及

(iii)一组异质的高级别、融合阴性的腺癌,具有多个基因组失衡且预后不良,

2、

(i)没有或很少染色体畸变的(11;19)(q21;p13)易位阳性肿瘤和

(ii)具有多种染色体畸变的易位阴性肿瘤。

诊断性生物标志物

虽然已经描述了许多改变,但是只有CRTC1/3-MAL2融合作为MEC的诊断指标。

MAL2重排常见,并且是MEC特有的,使得荧光原位杂交(FISH)成为检测MAL2有用的诊断工具。易位可以用PCR或FISH检测,FISH可用于检测MAML2基因的断裂探针。

MEC的诊断主要基于组织学评估,基因检测并不总是必要的。

然而,在组织学上与其他肿瘤重叠的情况下,这些基因重排的检测提供了有用的信息,例如Warthin瘤、 淋巴腺瘤、嗜酸细胞性囊腺瘤、嗜酸细胞瘤或腺泡细胞癌。

分子检测可能特别有助于诊断MEC变异亚型,如嗜酸细胞或透明细胞类型,或用于细胞学标本。

CRTC1/3-MAL2易位也可以在与MEC组织学相似的皮肤汗腺瘤中检测到。

预后生物标志物

大量早期研究表明,CRTC1/3-MAML2基因重排与良好的预后相关,主要见于年轻患者和低至中级别肿瘤患者。

然而,最近的研究表明,这些突变与预后或肿瘤分级无关,也不是独立的预后标志。

其依据是,由于严格的诊断标准,一些肿瘤未被诊断为MEC。

同样,在MEC,易位的普遍检测也因组织学诊断的严格程度而异。

此外,以前的研究可能没有考虑到分级对生存率的混合影响。

未完待续


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