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从一个会诊病例看《高级B细胞淋巴瘤》的过去、现在和将来

慧海拾穗 华夏病理 110 评论
[导读] 作者:慧海拾穗

【病例介绍】

患儿,女2岁,腹痛一周入院发现腹部包块。组织形态学、免疫组化和原位杂交结果如图1描述:送检不规则组织,几乎全部为肿瘤成分,瘤细胞弥漫增生浸润,可见星空现象。细胞体积中等大小,胞浆少,染色质细,偶见小核仁,易见核分裂象和细胞凋亡,吞噬易见(图2)。免疫组化CD20+、CD19(强95%+)、CD79a+、PAX-5+、CD10+、bcl-6+、MUM1+、bcl-2+、CD38(强95%+)、c-myc(90%+)、P53(80%+)、ki-67(80%+)、TdT-、CD99-、CD34-、CD3-、CD45RO-;原位杂交EBER阳性;荧光原位杂交C-MYC基因(断裂阳性)、BCL-2基因(断裂阴性)、BCL-6基因(断裂阴性)。

 从一个会诊病例看《高级B细胞淋巴瘤》的过去、现在和将来

图1:会诊报告结果          

从一个会诊病例看《高级B细胞淋巴瘤》的过去、现在和将来

图2:瘤细胞弥漫分布,可见星空现象(400倍)

【高级B细胞淋巴瘤的过去】

传统上高级别B细胞淋巴瘤是一种形态学表现为高级别的B细胞淋巴瘤,其表现为侵袭性形态伴有大量核分裂象、常有星空现象和高增殖指数。这些形态学特征与侵袭性临床行为有关。过去被称为高级别B细胞淋巴瘤的淋巴瘤主要包括套细胞淋巴瘤母细胞型和多形性亚型、淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、伯基特淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤高级别亚型和2008年淋巴造血系统肿瘤世界卫生组织(WHO)分类中的介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间未分类的B细胞淋巴瘤(DLBCL/BL)。

【高级B细胞淋巴瘤的现在】

在2017年修订的淋巴造血系统肿瘤WHO分类中,高级别B细胞淋巴瘤一词被重新定义。这一类中的大多数病例包括亚组中的所谓双打击和三打击淋巴瘤,即具有MYC和BCL2和/或BCL6基因重排的高级别B细胞淋巴瘤。一小部分病例被指定为高级别B细胞淋巴瘤非特指型(HGBCL-NOS)。HGBCL-NOS是一组具有异质性的肿瘤,包括没有双重/三重打击的淋巴瘤、以及不易归入弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型(DLBCL-NOS)或伯基特淋巴瘤范畴的一类肿瘤。在大多数情况下,通过整合形态学、免疫表型和分子遗传学结果,可以得到准确的诊断。然而,少数HGBCL表现出不同淋巴瘤的重叠特征,可能导致诊断困难。

具有C-MYC和BCL-2和/或BCL-6基因重排的高级别B细胞淋巴瘤被称为双重打击淋巴瘤(C-MYC和BCL-2基因同时易位或C-MYC和BCL-6基因同时易位)或三重打击淋巴瘤(C-MYC、BCL-2和BCL-6基因同时易位)。

C-MYC和BCL-2基因同时易位的高级别B细胞淋巴瘤约占所有非霍奇金淋巴瘤的1%。患者中位年龄约为60岁(17~87岁),男性稍微多见,大多数患者为临床分期为III-IV期,大多数(90%)患者的国际预后指数(IPI)评分为中到高。约一半的患者有两个或两个以上的结外部位受累。几乎任何部位都可能受累,但骨髓、中枢神经系统和胃肠道是常见部位。血清乳酸脱氢酶和β-2微球蛋白水平升高。具有四种形态学变异型:①类似于DLBCL-NOS,尤其是中心母细胞亚型。肿瘤由弥漫增生的中等至大的淋巴样细胞组成,细胞核圆形或卵圆形,染色质空泡状,核仁2~4个,胞质中等丰富。部分病例可见星空现象,核分裂象多少不等,值得注意的是缺乏核分裂象并不能排除这个疾病。②介于DLBCL和伯基特淋巴瘤之间的形态谱。③与伯基特淋巴瘤非常相似,为单一的中等大小的淋巴细胞,核圆形,聚集和分散的细染色质,有2~3个小核仁,胞质稀少。然而,与伯基特淋巴瘤相比,淋巴瘤细胞在细胞核大小和轮廓上有更多的变异。部分病例在形态学上可以与伯基特淋巴瘤一致,但这类病例具有BL的非典型免疫表型和复杂核型特征。在这种变异中常可见星空现象和核分裂象。④瘤细胞类似于淋巴母细胞,表现为具有类似于或小于组织细胞核的中等大小的淋巴样细胞,核圆形卵圆形,轮廓光滑或折叠,核膜薄,染色质细而均匀分布,核仁无或不明显。

C-MYC和BCL-6基因同时易位的高级别B细胞淋巴瘤约占所有弥漫大B细胞淋巴瘤的1~4%。临床特征与C-MYC和BCL-2基因同时易位的高级别B细胞淋巴瘤相似。大多数(约85%)C-MYC和BCL-6基因同时易位的高级别B细胞淋巴瘤显示与弥漫大B细胞淋巴瘤一致的形态学特征,其余病例显示介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间未分类的B细胞淋巴瘤(DLBCL/BL)的形态学特征。与C-MYC和BCL-2基因同时易位的高级别B细胞淋巴瘤(几乎所有病例都是GCB表型)不同,C-MYC和BCL-6基因同时易位的高级别B细胞淋巴瘤以非GCB表型为主。大多数病例BCL-6呈阳性,但CD10表达较C-MYC和BCL2基因同时易位的高级别B细胞淋巴瘤少。MUM-1/IRF4在高达70%~90%的病例中有阳性表达,而BCL-2蛋白的阳性表达率不一(20~80%)。

在所有伴有C-MYC、BCL-2和/或BCL-6基因重排的高级别B细胞淋巴瘤中,15~20%的病例同时出现C-MYC、BCL-2和BCL-6基因重排。C-MYC、BCL2和BCL6基因同时易位病例的临床病理学特征与C-MYC和BCL2基因同时易位的高级别B细胞淋巴瘤相似,大多数病例具有复杂核型。

【高级B细胞淋巴瘤的将来】

(1)多数伴有C-MYC、BCL-2和/或BCL-6基因重排的高级别B细胞淋巴瘤不表达TdT,如果表达TdT且瘤细胞类似于淋巴母细胞时,是诊断为淋巴母细胞淋巴瘤伴双打击/三打击还是伴TdT表达的高级别B细胞淋巴瘤?

(2)C-MYC基因易位如果伴有TP53突变时,这个病例是与TP53突变相关的MYC基因易位的双重打击淋巴瘤?

(3)如果出现以下三种情况是不是高级B细胞淋巴瘤的将来。C-MYC基因易位与BCL-2基因拷贝数增加共存而没有IgH/BCL-2基因易位、无C-MYC基因易位伴有C-MYC基因拷贝数增加和IgH/BCL-2基因易位、无C-MYC和IgH/BCL-2基因易位但具有C-MYC和BCL-2基因的拷贝数增加。

(4)C-MYC和BCL-2蛋白双表达与双重打击淋巴瘤/三重打击淋巴瘤相关,但不是同义词。将来会不会把这类病例归入高级B细胞淋巴瘤中?

【回归现实】

我们开场介绍的病例可以诊断为高级别B细胞淋巴瘤非特指型么?有没有EBER阳性的儿童高级别B细胞淋巴瘤呢?是否归为伴有C-MYC基因易位的弥漫大B细胞淋巴瘤更为合适呢?如果这个病例的ki-67增值指数大于95%,即使BCL-2蛋白阳性,是否也可诊断为伯基特淋巴瘤呢(文献报道EBER阳性强烈支持伯基特淋巴瘤而不是高级别B细胞淋巴瘤)。文献报道:一些儿童淋巴瘤具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的特征,超过半数的病例有C-MYC基因重排和相对简单的核型。分子分型为伯基特淋巴瘤或介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间基因表达谱,并显示出良好预后。因此,建议将这些病例归类为伯基特淋巴瘤或弥漫大B细胞淋巴瘤,而不是高级别B细胞淋巴瘤非特指型(HGBCL-NOS)。



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