【病例介绍】

患儿，女2岁，腹痛一周入院发现腹部包块。组织形态学、免疫组化和原位杂交结果如图1描述：送检不规则组织，几乎全部为肿瘤成分，瘤细胞弥漫增生浸润，可见星空现象。细胞体积中等大小，胞浆少，染色质细，偶见小核仁，易见核分裂象和细胞凋亡，吞噬易见（图2）。免疫组化CD20+、CD19（强95%+）、CD79a+、PAX-5+、CD10+、bcl-6+、MUM1+、bcl-2+、CD38（强95%+）、c-myc（90%+）、P53（80%+）、ki-67（80%+）、TdT-、CD99-、CD34-、CD3-、CD45RO-；原位杂交EBER阳性；荧光原位杂交C-MYC基因（断裂阳性）、BCL-2基因（断裂阴性）、BCL-6基因（断裂阴性）。

图1：会诊报告结果          

图2：瘤细胞弥漫分布，可见星空现象（400倍）

【高级B细胞淋巴瘤的过去】

传统上高级别B细胞淋巴瘤是一种形态学表现为高级别的B细胞淋巴瘤，其表现为侵袭性形态伴有大量核分裂象、常有星空现象和高增殖指数。这些形态学特征与侵袭性临床行为有关。过去被称为高级别B细胞淋巴瘤的淋巴瘤主要包括套细胞淋巴瘤母细胞型和多形性亚型、淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、伯基特淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤高级别亚型和2008年淋巴造血系统肿瘤世界卫生组织（WHO）分类中的介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间未分类的B细胞淋巴瘤（DLBCL/BL）。

【高级B细胞淋巴瘤的现在】

在2017年修订的淋巴造血系统肿瘤WHO分类中，高级别B细胞淋巴瘤一词被重新定义。这一类中的大多数病例包括亚组中的所谓双打击和三打击淋巴瘤，即具有MYC和BCL2和/或BCL6基因重排的高级别B细胞淋巴瘤。一小部分病例被指定为高级别B细胞淋巴瘤非特指型（HGBCL-NOS）。HGBCL-NOS是一组具有异质性的肿瘤，包括没有双重/三重打击的淋巴瘤、以及不易归入弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型（DLBCL-NOS）或伯基特淋巴瘤范畴的一类肿瘤。在大多数情况下，通过整合形态学、免疫表型和分子遗传学结果，可以得到准确的诊断。然而，少数HGBCL表现出不同淋巴瘤的重叠特征，可能导致诊断困难。

具有C-MYC和BCL-2和/或BCL-6基因重排的高级别B细胞淋巴瘤被称为双重打击淋巴瘤（C-MYC和BCL-2基因同时易位或C-MYC和BCL-6基因同时易位）或三重打击淋巴瘤（C-MYC、BCL-2和BCL-6基因同时易位）。

C-MYC和BCL-2基因同时易位的高级别B细胞淋巴瘤约占所有非霍奇金淋巴瘤的1%。患者中位年龄约为60岁（17～87岁），男性稍微多见，大多数患者为临床分期为III-IV期，大多数（90%）患者的国际预后指数（IPI）评分为中到高。约一半的患者有两个或两个以上的结外部位受累。几乎任何部位都可能受累，但骨髓、中枢神经系统和胃肠道是常见部位。血清乳酸脱氢酶和β-2微球蛋白水平升高。具有四种形态学变异型：①类似于DLBCL-NOS，尤其是中心母细胞亚型。肿瘤由弥漫增生的中等至大的淋巴样细胞组成，细胞核圆形或卵圆形，染色质空泡状，核仁2～4个，胞质中等丰富。部分病例可见星空现象，核分裂象多少不等，值得注意的是缺乏核分裂象并不能排除这个疾病。②介于DLBCL和伯基特淋巴瘤之间的形态谱。③与伯基特淋巴瘤非常相似，为单一的中等大小的淋巴细胞，核圆形，聚集和分散的细染色质，有2～3个小核仁，胞质稀少。然而，与伯基特淋巴瘤相比，淋巴瘤细胞在细胞核大小和轮廓上有更多的变异。部分病例在形态学上可以与伯基特淋巴瘤一致，但这类病例具有BL的非典型免疫表型和复杂核型特征。在这种变异中常可见星空现象和核分裂象。④瘤细胞类似于淋巴母细胞，表现为具有类似于或小于组织细胞核的中等大小的淋巴样细胞，核圆形卵圆形，轮廓光滑或折叠，核膜薄，染色质细而均匀分布，核仁无或不明显。

C-MYC和BCL-6基因同时易位的高级别B细胞淋巴瘤约占所有弥漫大B细胞淋巴瘤的1～4%。临床特征与C-MYC和BCL-2基因同时易位的高级别B细胞淋巴瘤相似。大多数（约85%）C-MYC和BCL-6基因同时易位的高级别B细胞淋巴瘤显示与弥漫大B细胞淋巴瘤一致的形态学特征，其余病例显示介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间未分类的B细胞淋巴瘤（DLBCL/BL）的形态学特征。与C-MYC和BCL-2基因同时易位的高级别B细胞淋巴瘤（几乎所有病例都是GCB表型）不同，C-MYC和BCL-6基因同时易位的高级别B细胞淋巴瘤以非GCB表型为主。大多数病例BCL-6呈阳性，但CD10表达较C-MYC和BCL2基因同时易位的高级别B细胞淋巴瘤少。MUM-1/IRF4在高达70%～90%的病例中有阳性表达，而BCL-2蛋白的阳性表达率不一（20～80%）。

在所有伴有C-MYC、BCL-2和/或BCL-6基因重排的高级别B细胞淋巴瘤中，15～20%的病例同时出现C-MYC、BCL-2和BCL-6基因重排。C-MYC、BCL2和BCL6基因同时易位病例的临床病理学特征与C-MYC和BCL2基因同时易位的高级别B细胞淋巴瘤相似，大多数病例具有复杂核型。

【高级B细胞淋巴瘤的将来】

（1）多数伴有C-MYC、BCL-2和/或BCL-6基因重排的高级别B细胞淋巴瘤不表达TdT，如果表达TdT且瘤细胞类似于淋巴母细胞时，是诊断为淋巴母细胞淋巴瘤伴双打击/三打击还是伴TdT表达的高级别B细胞淋巴瘤？

（2）C-MYC基因易位如果伴有TP53突变时，这个病例是与TP53突变相关的MYC基因易位的双重打击淋巴瘤？

（3）如果出现以下三种情况是不是高级B细胞淋巴瘤的将来。C-MYC基因易位与BCL-2基因拷贝数增加共存而没有IgH/BCL-2基因易位、无C-MYC基因易位伴有C-MYC基因拷贝数增加和IgH/BCL-2基因易位、无C-MYC和IgH/BCL-2基因易位但具有C-MYC和BCL-2基因的拷贝数增加。

（4）C-MYC和BCL-2蛋白双表达与双重打击淋巴瘤/三重打击淋巴瘤相关，但不是同义词。将来会不会把这类病例归入高级B细胞淋巴瘤中？

【回归现实】

我们开场介绍的病例可以诊断为高级别B细胞淋巴瘤非特指型么？有没有EBER阳性的儿童高级别B细胞淋巴瘤呢？是否归为伴有C-MYC基因易位的弥漫大B细胞淋巴瘤更为合适呢？如果这个病例的ki-67增值指数大于95%，即使BCL-2蛋白阳性，是否也可诊断为伯基特淋巴瘤呢（文献报道EBER阳性强烈支持伯基特淋巴瘤而不是高级别B细胞淋巴瘤）。文献报道：一些儿童淋巴瘤具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的特征，超过半数的病例有C-MYC基因重排和相对简单的核型。分子分型为伯基特淋巴瘤或介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间基因表达谱，并显示出良好预后。因此，建议将这些病例归类为伯基特淋巴瘤或弥漫大B细胞淋巴瘤，而不是高级别B细胞淋巴瘤非特指型（HGBCL-NOS）。