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一文了解子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤中的ALK免疫组化

强子 华夏病理 2134 评论
[导读] 编译整理:强子

子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤(inflammatory myofibroblastic tumor of the uterus,uIMT)是一种推测来自肌纤维母细胞的间叶性肿瘤,主要见于育龄期女性。目前认为该肿瘤是一种低度恶性潜能肿瘤,具有局部复发和转移播散的倾向。形态学上,该肿瘤具有三种主要组织学表现:黏液样,束状,透明样。肿瘤内散在炎症细胞,多为淋巴细胞及浆细胞,这是一个有助于诊断的线索,但这一特点也可为局灶性表现。某些病理学特点与浸润性预后有关,具体如肿瘤细胞坏死、肿瘤体积较大、非典型、核分裂数量多(>10个/10HPF)、边缘有浸润性。

病理诊断中,该肿瘤要注意鉴别平滑肌肿瘤、子宫内膜间质肿瘤。当然,平滑肌肿瘤更为常见,所以大部分情况下可能是子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤被误诊为平滑肌瘤、黏液样平滑肌肉瘤、恶性潜能未定的平滑肌肿瘤。与此类似,纤维黏液样低级别子宫内膜间质肿瘤、BCOR相关高级别子宫肉瘤均可表现为显著黏液样基质,也要注意鉴别。更遗憾的是,免疫组化方面,子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤常表达CD10和平滑肌标记,后者如SMA、desmin、caldesmon。

鉴于上述原因,ALK就成为子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤诊断和鉴别诊断中最有价值的免疫组化指标。2020年美国和加拿大病理学会(USCAP)年会上,国际妇科病理学会(International Society of Gynecological Pathologists,ISGyP)学组会议中对ALK检测中的某些问题进行了梳理总结,由布列根和妇女医院(Brigham and Women’s Hospital)病理专家Parra-Herran执笔发表于该学会官方期刊《 Int J Gynecol Pathol》。为帮助大家更好的了解和掌握相关问题并指导临床实践,我们将该文要点编译介绍如下。

1、ALK免疫组化

目前报道的子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤绝大部分免疫组化都表达ALK。具体来说,梭形肿瘤细胞的胞质和/或胞膜着色被视为阳性,一般为弥漫、强阳性,但偶见弱阳性和/或斑片状着色。如肿瘤细胞完全不着色,则视为阴性。由于正常子宫组织中并无ALK阳性的情况,因此建议加入外部阳性对照组织,如经FISH证实的ALK阳性肺腺癌或间变性大细胞淋巴瘤。按照最近的北欧免疫组化质量控制机构(Nordic immunohistochemical Quality Control,NordiQC)ALK检测评估意见,正常阑尾组织也可作为对照:肌间神经丛的神经节细胞应为轻至中度着色,可作为阳性对照,而阑尾黏膜和平滑肌作为阴性对照。

ALK免疫组化检测有多种抗体可用,不同抗体在同一组子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤中的表达差异还所知甚少,但D5F3克隆敏感性较高,着色强度高,与ALK重排的相关性更好。其实ALK的三个克隆ALK1、5A4、D5F3在敏感性和特异性方面差不多;鉴于目前子宫几乎所有的非炎性肌纤维母细胞肿瘤均为ALK阴性,因此检出ALK阳性基本可以确定诊断为子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤,所以实际应用中可能需要更多的考虑敏感性问题,具体可参考表1。

表1. 英文文献中uIMT免疫组化ALK不同克隆号的检测结果比较

一文了解子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤中的ALK免疫组化需要注意的是,部分研究中:(a)最初被诊断为平滑肌肿瘤者,免疫组化ALK阳性且FISH检测和/或RNA测序证实有ALK重排后,被重新划归为子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤;(b)有少数病例尽管ALK免疫组化阳性(克隆号D5F3),但因为FISH结果阴性,因此被划归了黏液样平滑肌肉瘤,可能的确有部分子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤为FISH阴性结果。

2、ALK重排检测

免疫组化ALK阳性与FISH或RNA测序中ALK重排有较高的一致性。大部分ALK融合累及的是跨膜结构域。常见融合基因有IGFBP5、THBS1、FN1、DES、TIMP3、DCTN1、SEC.31、TPM3、PPP1CB。FISH检测可基于断裂探针进行。不过,IGFBP5及FN1和ALK位于同一染色体,所以会导致假阴性结果。因此,FISH检测的特异性为100%,但敏感性仅为75%。RNA测序的效果更好,因为可以检出染色体内的重排。不过,RNA质量欠佳可导致假阴性测序结果。此外,RNA测序无法包括特殊情况及尚未发现的情况。

目前也有ALK阴性子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤的报道,一例为ETV6-NTRK3融合,一例为TIMP3-RET融合。这两个病例免疫组化ALK均为阴性,且并无涉及ALK的基因融合。这说明的确有ALK阴性子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤的病例存在,且可能未得到充分认识。当然,这也体现了对考虑为子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤进行充分分子检测的重要意义,即使免疫组化ALK阴性也有此必要。

3、ALK检测的治疗意义

克唑替尼(Crizotinib)是酪氨酸激酶ALK和MET的第一代ATP竞争性抑制剂,已证实在非小细胞肺癌中治疗有效。有大量证据表明该药对于ALK阳性炎性肌纤维母细胞肿瘤靶向治疗有效,部分相关研究一遍是克唑替尼联合手术切除、放疗和/或化疗等手段。二代ALK抑制剂如色瑞替尼(ceritinib)、阿来替尼(alectinib)也推测可用于一代药物治疗耐药的情况。

女性生殖道中这类靶向药物治疗的经验还有限。有一项研究中,纳入了一例最初诊断为子宫平滑肌肉瘤并伴肺转移的病例,5年后有腹腔及盆腔的多发转移。进一步检查,明确诊断为ALK阳性的子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤。该患者经克唑替尼治疗、后续转为色瑞替尼治疗后,达到了显著的部分缓解。

如ALK检测的目的是指导治疗,建议使用经FDA批准的检测方案,至少在美国是这样的。对于克唑替尼用于非小细胞肺癌治疗时,FDA批准了下述伴随诊断方案(companion diagnostic tests):罗氏公司的Ventana ALK免疫组化(D5F3),Vysis公司的ALK断裂探针FISH检测试剂盒、二代测序肿瘤检测试剂盒Foundation One。

4、小结

子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤已逐渐得到了我们的认识。对于伴某些特征的子宫间质性肿瘤,其实应常规检测ALK,具体如伴黏液样改变、散在炎症细胞的情况。对于子宫这一肿瘤来说,免疫组化、FISH、RNA测序均高度特异,阳性结果基本可以证实为子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤的诊断。敏感性也不错,但,阴性结果并不能完全排除子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤,需结合形态学判读,必要时加做其他分子检测。证实为ALK阳性子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤,不仅有诊断意义,还有治疗意义,因为目前已有大量证据表明ALK抑制剂可用于复发和/或耐药病例的治疗。

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参考文献

Parra-Herran C. ALK Immunohistochemistry and Molecular Analysis in Uterine Inflammatory Myofibroblastic Tumor: Proceedings of the ISGyP Companion Society Session at the 2020 USCAP Annual Meeting. Int J Gynecol Pathol. 2021;40(1):28-31. 

doi:10.1097/PGP.0000000000000704


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