近日，笔者看到柳叶刀子刊（Lancet Digit Health）又新出了一篇病理学人工智能（Artificial Intelligence，AI）的研究，该研究发现人工智能不仅能分辨前列腺癌和良性前列腺组织（AUC高达0.991），还能准确诊断低级别和高级别的前列腺癌（AUC高达0•941），以及神经浸润（AUC高达0.957）。除此之外，在该项研究中，AI甚至还在前列腺穿刺标本中检出了医生漏诊的前列腺癌[1]！

报道一出，国内外议论纷纷。近年来AI技术的发展有目共睹，那么，病理的AI系统是否会替代病理医生？抑或是是减轻医生的工作量，为更多的病人带来更精准的诊断呢？病理AI的迅猛发展，究竟是机遇还是挑战？笔者回顾了一下这两年病理学AI发展的几件里程碑事件，带大家看看目前病理的AI的发展。

1 、首个临床级病理AI系统

2019年7月16日，纪念斯隆•凯特琳癌症研究中心（MSKCC）研究者在《Nature medicine》发文[1]：首个临床级病理AI诞生，4万余真实世界病理切片准确率超98%。这篇文章最大的意义在于证明了即使不依靠病理学家的手动标注，病理的人工智能系统也可以大有所为。

众所周知，人工智能系统的发展很大程度上依靠的是“人工”，前期大量的人工标注和人工智能学习才能造就一个比较成功的人工智能系统。然而，这篇《Nature medicine》的文章却另辟蹊径：不依靠人工标注，直接让算法进行学习，即只使用病理诊断对AI系统进行训练。基于15187名患者的44,732张数字化病理切片，采用多实例学习（MIL）和递归神经网络（RNN），以弱监督学习的方式对不同大小的数据进行训练，纪念斯隆•凯特琳癌症研究中心（MSKCC）的数据科学家Thomas Fuchs团队成功研发了首个临床级病理AI系统。该系统对前列腺癌、基底细胞癌和乳腺癌腋窝淋巴结转移的诊断准确性高达98%（AUC曲线下面积均大于98%）。

图1：AI训练方法

（图片来源于文献）

 图2：AI系统诊断：恶性（左边区域）、良性（右上区域）、和可疑（左下区域）

（图片来源于文献）

研究者指出，使用该系统可以直接排除65.75%的阴性病理切片，同时，其敏感性可以保持100%，该系统的应用将大大减少临床病理医师的工作量。基于该系统，临床医师只需要判读AI系统的可疑区域，而不用在镜下苦苦寻找病灶，不但能减轻病理医生的工作量，也能增加诊断的准确性。

2、微卫星不稳定的AI识别系统

微卫星是生物基因组中短核苷酸串联重复序列，由于其重复特性，在DNA复制过程中易发生错误。微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）与DNA错配修复相关。已经有很多研究证实，MSI与多种癌症相关，尤其是结直肠癌等胃肠道癌症，并且与结直肠癌的预后、治疗相关。例如，MSI-H（高频MSI突变）Ⅱ期结直肠癌患者有良好预后但不能从5-氟尿嘧啶治疗中获益。此外，MSI还可以辅助Lynch综合征的辅助诊断及筛查。

然而，诊断微卫星不稳定的方法繁多，比如免疫组化，PCR以及二代测序等，并且微卫星不稳定的检测有赖于医生的读片准确性。如果能直接从病理切片识别微卫星不稳定，将给患者和医生带来巨大的便利。2019年6月，德国亚琛工业大学医院的Kather等研究员以315个福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）胃癌样本（TCGA-STAD），360个FFPE结直肠癌样本（TCGA-CRC-DX）和378个冷冻结直肠癌样本（TCGA-CRC-KR）为研究对象，利用了深度残差学习算法，开发了一套微卫星不稳定的预测系统，其识别结直肠癌MSI准确率达到84%！[3]

无独有偶，今年9月份，我国南方医科大学南方医院刘莉教授团队联合多个领域的多个机构（中国广州南方医科大学南方医院信息管理与大数据中心、华中科技大学附属协和医院、深圳腾讯AI实验室、中国广州南方医科大学南方医院放射肿瘤科、美国布鲁明顿印第安纳大学、上海桐树生物科技有限公司、深圳腾讯医疗、美国印第安纳大学医学院医学系、印第安纳波利斯研究院、德国慕尼黑工业大学计算机科学系），在Theranostics杂志上也发表了一项直接利用病理切片预测微卫星状态的深度学习模型[4]，进一步证实了利用病理图片预测微卫星不稳定状态的可行性。

3、辅助AI系统的发展

同样是2019年，8月份，《Nature medicine》上开发了一种新的人工智能系统——显微镜增强现实技术（ARM）。简单来说，这个系统可以在看片子的时候，圈出可疑病灶，使医生看到的图像更加简单明了，辅助医生进行看片[5]。

如下图所示，显微镜增强现实技术（ARM）既可以辅助免疫组化的判读（图a），有丝分裂计数(b)和细胞计数(c)，也能辅助进行结核分枝杆菌 (d)和幽门螺杆菌(e)的判读。除此之外，更能通过不同的颜色表示可疑病灶(g)，以及预测前列腺癌的Gleason评分等(h)等，可以说是非常实用了。

4 、AI检出医生漏诊前列腺癌

近日，病理AI领域出现了一项新成果：美国宾夕法尼亚州匹兹堡，匹兹堡大学医学中心病理学系发现人工智能不仅能分辨前列腺癌和良性前列腺组织（AUC高达0.991），还能准确诊断低级别和高级别的前列腺癌（AUC高达0•941），以及神经浸润（AUC高达0.957）。除此之外，在该项研究中，AI甚至还在前列腺穿刺标本中检出了医生漏诊的前列腺癌[1]！其中，1例前列腺癌被病理学家误诊为非典型小腺泡增生，5例病理学家诊断的前列腺癌的Gleason分期不够准确。

类似的，几个月前，卡罗林斯卡医学院（瑞典首都斯德哥尔摩的医科大学）的研究人员于2020年1月9日在柳叶刀子刊（LANCET Oncology）上发表一篇论文，阐述了新开发的病理AI系统，可用于前列腺癌的组织病理学诊断和分级，并且在识别前列腺癌上比医生更准确，而在对前列腺癌分级上也与世界领先的欧洲病理学家不相上下。

综上所述，AI的发展对于病理学家来说，既是机遇，又是挑战。由于病理学在医院不受重视，病理医生收入低，风险高，因此病理人才流失严重，我国病理医生缺口巨大，亟需更多的病理医生进行诊断工作。而病理AI技术的出现，除了可以直接诊断、进行微卫星不稳定的辅助诊断外，最重要的是，AI技术还可疑标注可疑图像，辅助病理医生诊断，这对于低年资医生的学习、减轻病理医生的工作量都有重要意义。未来，AI势必将在辅助病理医生的诊断上发挥重要作用，有望解决病理诊断供需不平衡的发展现状。

参考文献

[1] Pantanowitz L, Quiroga-Garza GM, Bien L, Heled R, Laifenfeld D, Linhart C, Sandbank J, Albrecht Shach A, Shalev V, Vecsler M, Michelow P, Hazelhurst S, Dhir R. An artificial intelligence algorithm for prostate cancer diagnosis in whole slide images of core needle biopsies: a blinded clinical validation and deployment study. Lancet Digit Health. 2020 Aug;2(8):e407-e416. doi: 10.1016/S2589-7500(20)30159-X. PMID: 33328045.

[2] Campanella, G., Hanna, M.G., Geneslaw, L. et al. Clinical-grade computational pathology using weakly supervised deep learning on whole slide images. Nat Med 25, 1301–1309 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0508-1

[3] Kather, J.N., Pearson, A.T., Halama, N. et al. Deep learning can predict microsatellite instability directly from histology in gastrointestinal cancer. Nat Med 25, 1054–1056 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0462-y 

[4] Cao R, Yang F, Ma SC, Liu L, Zhao Y, Li Y, Wu DH, Wang T, Lu WJ, Cai WJ, Zhu HB, Guo XJ, Lu YW, Kuang JJ, Huan WJ, Tang WM, Huang K, Huang J, Yao J, Dong ZY. Development and interpretation of a pathomics-based model for the prediction of microsatellite instability in Colorectal Cancer. Theranostics 2020; 10(24):11080-11091. doi:10.7150/thno.49864. Available from https://www.thno.org/v10p11080.htm

[5] Chen, PH.C., Gadepalli, K., MacDonald, R. et al. An augmented reality microscope with real-time artificial intelligence integration for cancer diagnosis. Nat Med 25, 1453–1457 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0539-7