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无明显上皮分化的乳腺化生性癌研究及诊断策略

强子 华夏病理 176 评论
[导读] 编译整理:强子

乳腺化生性癌罕见,但却包括了一组异质性肿瘤,其诊断难度因病变的具体组织学表现而各不相同,如混有鳞状上皮和梭形细胞的腺鳞癌,诊断起来相对容易,且此时可能会有原位癌成分、免疫组化可能会表达上皮标记;而主要为梭形细胞分化、更罕见情况下还可能会伴有骨、软骨、横纹肌甚至神经分化的间质性病变,诊断起来则难道非常大。该组肿瘤、以及乳腺的肉瘤样病变诊断和鉴别诊断过程中,免疫组化CK非常关键。英国诺丁汉大学(University of Nottingham)病理专家Rakha等人选择日常工作及会诊中遇到的一组有免疫组化CK结果的乳腺化生性癌进行研究,希望确定这类肿瘤中无明显上皮分化表现时(如CK阴性)的相关特征,并尝试提出了这种情况下的诊断策略。目前相关研究已提前发表于《Histopathology》杂志。为帮助大家更好的了解相关内容并指导临床实践,我们将该文要点编译介绍如下。

研究内容

选择作者所在单位2000-2018年间日常工作中诊断及会诊的乳腺化生性癌病例进行研究。排除无免疫组化CK结果的相关病例后,总计纳入140例。免疫组化CK涉及的具体抗体有:AE1/AE3、CK5、CK5/6、CK7、CK8、CK18、CK8/18、CK19、CAM5.2、MNF16、34βE12、CK20、CK17、CK14;当然并非所有病例均有所有CK的相关检测。个别病例还进行了p63检测。

研究结果

该组140例有免疫组化CK结果的化生性癌中,25例(18%)局灶伴经典的非特殊类型浸润性癌,30例(21%)伴导管原位癌,8例(6%)同时伴有前述两种成分。前述CK指标的检测中,大部分病例均做了4-5项相关指标,不同病例中具体阳性及阴性指标不一,说明不同CK的敏感性不一。118例(88%)表达至少一种CK(具体1-8种阳性不等,中位数为3种),但阳性结果不一,从弥漫、强阳性至局灶、弱阳性不等。剩余22例所有检测过的CK均为阴性。对于CK的结果来说,有97例(69%)表现为肉瘤样成分至少上述CK之一为阴性。

无明显上皮分化的乳腺化生性癌研究及诊断策略图1. 梭形细胞形态的化生性癌,CK仅为局灶阳性:右上为AE1/AE3,左下为CK5/6,右下为p63;本例中p63结合其他CK局灶阳性,因此支持化生性癌的诊断。

无明显上皮分化的乳腺化生性癌研究及诊断策略图2. 本例化生性癌中形态学表现并不一致,免疫组化也有相应差异:局灶有鳞状上皮分化,且这些区域免疫组化AE1/AE3阳性,而梭形细胞成分则不表达该标记。

对该组病例中的CK进行分析发现,常用指标及阳性率依次为:CK14(阳性率72%,n=100),CK5/6(阳性率64%,n=102)、AE1/AE3(阳性率60%,n=68)、MNF116(阳性率60%,n=77)、CAM5.2(阳性率59%,n=86)。CK17应用较少(n=12),但阳性率达75%;CK8/18应用最少(n=6),且阳性率最低,仅为33%。

具体到CK阴性的乳腺化生性癌来说,有22例(16%)对所检测的3-9种CK均为阴性;即使检测CK数量规定为5种或更多的时候,还有18例(13%)均为阴性。这22例CK阴性的肿瘤均为梭形细胞肿瘤,主要为多形性肉瘤样肿瘤,有3例伴骨肉瘤样恶性成分、1例伴软骨肉瘤样恶性成分、1例伴横纹肌肉瘤样恶性成分。CK阴性的乳腺化生性癌均不含鳞癌或腺鳞癌成分;且该组肿瘤均为ER/PR/HER2三阴的表型。

这22例CK阴性肿瘤中,12例伴有癌的成分,且据此即可诊断为化生性癌。10例首次检查未见癌的成分,但加做相关工作后可确诊为化生性癌,其中1例首诊考虑为高级别肉瘤样肿瘤,但深切后发现了局灶的导管原位癌成分;1例首诊考虑为低至中级别梭形细胞肿瘤、但经专家指导后加取材发现了导管原位癌成分。其余8例未见导管原位癌、经典型乳腺癌、CK阳性、其他乳腺癌相关标记(如激素受体、GATA3、GCDFP-15、HER2)的阳性,但结合相关信息或加做工作后均得到了明确诊断。详情如下:

1、4例在同一乳腺有乳腺癌病史,复阅原切片,发现有和此次肿瘤相同的组织表现;第1例为6年前诊断为化生性癌、伴梭形细胞成分及鳞癌成分,其中的梭形细胞成分与本次肿瘤相同;第2例此前有非特殊类型浸润性癌,但复阅切片发现有局灶梭形细胞分化;第3例为确诊化生性癌新辅助治疗后,切除病变未见上皮分化或CK阳性,但形态学与此前粗针穿刺活检标本形态一致,且此前标本中CK阳性。第4例为有腋窝及其他部位的转移,转移灶为梭形细胞形态、CK阴性;但此前有纤维瘤病样化生性癌病史且明确有四种CK的阳性;此次腋窝转移灶为首次确诊后3年出现,且5年后有胃肠道及脊柱旁的转移性病变。

无明显上皮分化的乳腺化生性癌研究及诊断策略图3. (上图)本例为恶性梭形细胞病变,无明显癌分化,所检测的也均为阴性;但,复阅此前同一乳腺的肿瘤(下图),结果发现为伴鳞状分化及梭形细胞区域的化生性癌,与本次复发病变形态学相似。由于首次病变中有鳞状分化区域,因此未进行CK检测;本次复发病变中未见鳞状分化特点。

无明显上皮分化的乳腺化生性癌研究及诊断策略图4. 本例首次发病表现为纤维瘤病样化生性癌(左上),且免疫组化CK5/6阳性(右上);3年后患者出现了腋窝淋巴结转移(左下),病变免疫组化CK5/6、CK14(右下)、AE1/AE3、CAM5.2、p63均为阴性;在此基础上2年后,患者出现了多处转移,且形态学表现均为相似的梭形细胞形态、免疫组化CK阴性。

2、1例患者表现为乳腺境界清楚的骨化性病变,有骨小梁形成,局灶为形态温和的纤维母细胞样疏松间质成分增生,多种CK均不表达。病变中央可见软骨样基质。本例最初考虑为伴骨化的旺炽性反应性病变,如结节性筋膜炎基础上的病变。但4年后,该患者出现了骨转移,转移灶活检证实为伴软骨及骨分化的恶性肿瘤,形态学表现与乳腺肿瘤相似,只是出现了伴局灶上皮分化的非典型特征,与转移灶中产黏液基质的化生性癌相符。因此将最初乳腺病变诊断修订为化生性癌。

无明显上皮分化的乳腺化生性癌研究及诊断策略图5. 本例首次发病表现为乳腺的骨化性病变,形态学上背景为疏松间质,病变中可见编织骨及衬覆旺炽增生骨母细胞分化的骨小梁,间质散在骨母细胞,间质细胞免疫组化CK阴性,因此倾向于无非典型的纤维母细胞样细胞的增生性病变,并诊断为骨化性筋膜炎(上);但4年后患者出现了形态与乳腺病变相似的骨转移,不过转移灶中出现了上皮分化以及梭形细胞成分(中、下)。

3、有3例是肿物切除后综合考虑为化生性癌。1例表现为梭形细胞病变、伴软骨及骨形成,上述成分相互之间有移行,这是化生性癌的特征性表现,因此尽管CK阴性也做出了化生性癌的诊断。1例为非特殊类型的梭形细胞恶性肿瘤,1例为数量不等的胶原性质黏液样背景中有高度多形性的细胞。这三例均经过了广泛取材、必要的免疫组化检查等,最终做出了化生性癌的诊断。需要注意的是,这种情况一般是排除性诊断,因此必须工作详尽、到位,并应在病理报告中注意说明为什么这样诊断,以及该诊断对治疗的意义等。

无明显上皮分化的乳腺化生性癌研究及诊断策略图6. 本例为乳腺恶性梭形细胞肿瘤,侵及深部骨骼肌,但免疫组化CK阴性,也未见导管原位癌或经典型浸润性癌成分;排除其他病变(如隆突性皮肤纤维肉瘤、恶性黑色素瘤、淋巴瘤、恶性叶状肿瘤)可能后,考虑为CK阴性的化生性癌;本例尽管有一定上皮样形态,但CD34和p63均为阴性。

小结

根据相关病例情况,本文原作者提出了乳腺化生性癌的具体诊断策略,详见图7。

无明显上皮分化的乳腺化生性癌研究及诊断策略图7详解

1、对相关病例首先进行详尽形态学评估;如明确为化生性癌,则进一步分为低级别的腺鳞癌、鳞癌或腺鳞癌、纤维瘤病样的化生性癌、梭形细胞型化生性癌等;

2、如形态学无特异性间质分化,但有分叶状结构或纤维上皮性成分,则诊断为叶状肿瘤;

3、如形态学无特异性间质分化,但可见导管原位癌成分或经典型乳腺浸润性癌成分,则诊断为化生性癌;

4、如形态学无特异性间质分化、也无导管原位癌成分或经典型乳腺浸润性癌成分,则要注意排除恶性黑色素瘤、淋巴瘤、其他类型的肉瘤等;

5、在4的基础上加做免疫组化CK,如阴性,则注意其他排除类型肉瘤;在排除其他肉瘤基础上,可考虑CK阴性的化生性癌;

6、在4的基础上加做免疫组化CK,如阳性则注意排除转移癌、CK阳性的肉瘤(如滑膜肉瘤、上皮样肉瘤)、富于间质的CK阳性恶性叶状肿瘤等基础上,可诊断为化生性癌。

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参考文献

Rakha E, Quinn CM, Pia Foschini M, et al. Metaplastic carcinomas of the breast without evidence of epithelial differentiation: A diagnostic approach for management. Histopathology. 2020;10.1111/his.14290. 

doi:10.1111/his.14290


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