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心脏黏液瘤的临床病理学特征

慧海拾穗 华夏病理 81 评论
[导读] 作者:慧海拾穗

【前言】心脏肿瘤并不常见,可以是原发性或继发性。继发性心脏肿瘤是最常见的,是由转移性疾病引起的,通常是癌症,或是从邻近的解剖部位直接延伸或生长在大静脉内,如下腔静脉,直接进入心腔。原发性心脏肿瘤很少见;尸检显示其发病率为0.002%~0.3%,患病率为0.001%~0.03%。原发性良性心脏肿瘤比恶性肿瘤更常见,占原发性心脏肿瘤的75%-90%。其中,心脏黏液瘤最常见,占原发性心脏肿瘤的58%~80%。心脏黏液瘤通常好发于30~60岁成人,不成比例地影响女性;女性与男性的比例为2:1。心脏黏液瘤最常发生于左心房(75%~80%),其次是右心房(10%~20%)和心室(6%)。它们通常从卵圆窝附近的房间隔心内膜发展而来。心脏黏液瘤的一个不寻常特征是它具有栓塞的生物学潜力,并且随着时间的推移,播散性肿瘤沉积物保持生长和扩大的能力。尽管心脏黏液瘤本质上是良性的,但由于其位置和栓塞能力,可能会造成毁灭性的后果。许多作者使用这个术语:心脏黏液瘤的转移与栓塞互换(Many authors use the term metastasis interchangeably with embolization in regards to cardiac myxoma)。然而,转移的过程包括局部浸润性生长和血管侵犯作为进入循环系统的机制,而这些步骤在普通的心脏黏液瘤中并不存在。因此,这种心脏粘液瘤全身扩散的现象在本讨论中被称为栓塞。心脏黏液瘤的发生始于间充质干细胞的突变,导致肿瘤的转化、增殖和分化。这一理论得到了染色体异常、DNA含量异常和微卫星不稳定性的支持。虽然大多数心脏粘液瘤是散发性的,但有些是由与PRKAR1A基因失活胚系突变有关的卡尼复合征(Carney complex,卡尼综合征)一部分发展起来的。

【临床特征】心脏黏液瘤的临床表现不一,取决于肿瘤的位置和病变程度。平均年龄为50岁,年龄范围为2~97岁。左心房黏液瘤可引起二尖瓣阻塞症状(呼吸困难和端坐呼吸),右心房黏液瘤可引起右心衰竭症状。其他症状包括晕厥、猝死和体质上的表现,如发热、体重减轻、疲劳、食欲不振和贫血;全身症状最常见于女性。此外,心脏黏液瘤可首先表现为与栓塞有关的症状,如中风、晕厥、胸痛、栓塞性肢体缺血和四肢远端软组织肿块。栓塞的发生率很高,大约有50%的病例发生。与栓塞风险增加相关的因素有房颤、肿瘤表面不规则(乳头状/绒毛状突起)、肿瘤体积增大(>25mm2)和左房直径增大。栓塞沉积物最常累及大脑(男性和年轻患者更常见)和视网膜动脉(超过50%的病例)。其他涉及的动脉有下肢动脉、脾、肾等脏器动脉和肺动脉。栓塞患者的预后良好;颅内沉积的患者有发生不良后果的风险,报告的死亡率在11.4%~30%之间,具体取决于不同病例。大多数心脏粘液瘤是偶发的(~90%),而<10%的病例是卡尼综合征(CNC)的一部分。卡尼综合征是一种X连锁常染色体显性遗传病,表现为完全外显,但表型表达不一。CNC的诊断是存在2个或2个以上的主要症状或如果患者为PRKAR1A失活突变携带者存在一个主要标准。这种多发性肿瘤综合征的特点是心脏和心外黏液瘤、皮肤黏膜色素沉着、内分泌亢进和神经鞘瘤。影像学研究显示,心脏黏液瘤表现为心内不均一的强化分叶肿块,与心内膜相连。多种影像学方法可用于检测心脏肿瘤,并将其与其他心脏肿块(如疣状赘生物和血栓)区分开来。由于超声心动图具有更好的时间和空间分辨率,因此与其他成像方法相比,超声心动图能够更好地检测心脏黏液瘤。如果超声心动图看不到柄,则额外的计算机断层扫描和磁共振成像可能会有帮助(If the stalk is not visible by echocardiography, additional imaging with computed tomography scan and magnetic resonance imaging can be helpful)。与超声心动图相比,计算机断层扫描和磁共振成像的优势在于它们具有优越的软组织对比度,可以更好地评估广泛的非移动性黏液瘤,并且可以排除心脏壁的肿瘤浸润(图1)。临床鉴别诊断包括发生在左心房的各种病变,包括组织性血栓、心脏纤维瘤、乳头状弹性纤维瘤和原发性心脏肉瘤(如血管肉瘤、纤维肉瘤)。在一些病例中,影像学技术可能无法区分这些类型的病变,而组织学评估是确诊所必需的。

【大体和组织学特征】心脏黏液瘤呈卵圆形至不规则形,平均大小5~6厘米,表面光滑,有光泽,实性或局灶囊性,易碎,无柄,或有蒂出血,粉红至灰褐色,可能有多个易碎的乳头状突起。乳头状突起的肿瘤由于乳头状结构易碎,更容易栓塞。切面凹凸不平,呈杂色,包括纤维化、凝胶状、黏液样和出血区(图2)。显微镜下,肿瘤由小的星状到胖梭形细胞组成,细胞核呈圆形、椭圆形或细长状,胞质丰富嗜酸性(图3A、B)。其特征是,基质是黏液样,富含黏多糖(硫酸软骨素、透明质酸、软骨素和硫酸皮肤素)、Ⅳ型胶原和弹力蛋白。肿瘤细胞可以单独排列或成线状排列,并朝着血管方向。核分裂象罕见,而且没有细胞学异型性。栓塞性心脏黏液瘤的组织学特征在形态学上与原发性肿瘤相同(图3C、D)。超微结构上,肿瘤细胞含有数量不等的线粒体,粗面内质网发达,胞质细丝丰富。在黏液瘤细胞中还没有发现Weibel-Palade小体。因此,心脏黏液瘤中肿瘤细胞的谱系尚不清楚,内皮细胞系尚未被证实,也不太可能。出血常见,并可能与Gamna-Gandy小体有关。少数心脏黏液瘤(<3%)可能有腺体成分。腺体结构通常由柱状黏液细胞排列,散在松散的黏液样基质中。这些腺体成分对上皮标志物细胞角蛋白、EMA、CAM 5.2、CK和CEA呈阳性。

【免疫组织化学与遗传学】免疫组化显示肿瘤细胞S100、平滑肌和内皮标志物CD34、CD31和VIII因子呈阳性(图3E)。根据我们的经验,同期标记物如Fli-1和ERG也是阳性和有用的(图3F)。最后,75%~100%的心脏黏液瘤表达calretinin。2/3的CNC相关心脏黏液瘤表现为PRKAR1A突变。PRKAR1A突变同时发生在CNC的家族性和散发性两种形式。最近有报道,高达64%的非综合征性孤立性心脏黏液瘤也可能携带PRKAR1A功能缺失突变。PRKAR1A编码cAMP依赖性蛋白激酶I-a调节亚单位,作为肿瘤抑制基因发挥作用。散发性心脏黏液瘤的这种突变是否改变了临床进程或增加了栓塞的可能性尚不清楚。心脏黏液瘤中PRKAR1表达缺失可能增加CNC的可能性,因为只有少数获得性肿瘤表现出这种异常。

【鉴别诊断】心脏黏液瘤的组织学鉴别诊断包括组织性血栓、乳头状弹性纤维瘤、黏液样肉瘤、血管肉瘤和上皮样血管内皮瘤。组织性血栓可能附着在心房壁上,类似于心脏粘液瘤。组织性血栓由纤维蛋白、血液组成,缺乏黏液基质中特有的肿瘤细胞。乳头状弹性纤维瘤是一种内皮内衬的心内膜乳头状瘤,缺乏黏液样基质和心脏黏液瘤中所见的大而肥胖的细胞。心脏最常见的黏液样肉瘤是黏液纤维肉瘤和所谓的内膜肉瘤(心脏没有内膜被覆)。两者通常是高级别的,与心脏黏液瘤不同,是由核分裂象活跃、多形性和深染的梭形细胞组成,这些梭形细胞镶嵌在黏液样基质中并浸润到邻近心肌。内膜肉瘤和黏液纤维肉瘤具有相似的组织学特征,目前,内膜肉瘤中MDM2的扩增被用来与黏液纤维肉瘤区别开来,我们觉得这是一个武断的标准。与心脏黏液瘤相比,血管肉瘤含有排列不规则恶性细胞形态、相互连接的血管间隙并浸润心肌。上皮样血管内皮瘤是由大的上皮样细胞组成,细胞质致密嗜酸性,可能含有空泡,呈索状生长,并有软骨透样透明基质。除了心脏黏液瘤没有的这些特征外,上皮样血管内皮瘤还具有不同的特异性基因改变。

【治疗与预后】虽然心脏黏液瘤有严重全身和心脏症状的风险,但及时手术切除可提供良好的早期和长期效果。在心脏停搏的情况下,通过体外循环将肿瘤切除,目标是完全切除,包括肿瘤的附着部位。在主动脉交叉夹闭前,应注意不要操作肿瘤,有助于减少药物栓塞。文献报道,家族性和散发性病例的局部复发率分别为12%~22%和1%~4%。局部复发可能是由于未诊断的多灶性肿瘤和不完全的手术切除所致。心脏黏液瘤相关栓塞可能发生在心脏黏液瘤切除前后数年。这些栓塞的临床病程极不相同。心脏黏液瘤脑栓塞的病人有致命的危险(图4)。20例病例的回顾报告中有17例进行了随访:6例死于疾病,7例带病生存,4例在长达120个月的随访期内未发现疾病迹象。心脏黏液瘤诊断至神经症状发生的平均时间为15.7个月。对于栓塞沉淀物,目前尚无标准化的治疗方案;然而,已经提出了几种治疗方法,包括开放性手术、血管内弹簧圈闭塞术、化疗、放疗或保守治疗。建议对心脏黏液瘤的脑栓塞进行保守治疗,因为有高达76%的病例保持稳定或表现出自发性消退。如果临床过程因颅内出血而复杂,或有疾病进展的迹象,化疗、放疗或手术是有效的治疗选择。PRKAR1A调控的蛋白激酶A通路是未来PRKAR1A突变肿瘤分子治疗的可能靶点。

心脏黏液瘤的临床病理学特征

图1 心脏冠状位CT图像显示左心房肿块低信号强度。

 心脏黏液瘤的临床病理学特征

图2  切除的心脏黏液瘤外观易碎,切面呈粉红至灰褐色。

心脏黏液瘤的临床病理学特征图3:A、附着于心房壁的心脏黏液瘤;B、小而胖梭形至卵圆形细胞富含丰富的嗜酸性胞质,聚集生长的瘤细胞位于黏液样基质中;C、心脏黏液瘤栓子循环至手指,位于一个小的肌肉动脉内并延伸到邻近的软组织;D、肿瘤栓子附着于手指小动脉管腔表面;E、CD31显示散在的黏液瘤细胞;F、肿瘤细胞核强阳性表达Fli-1。

 心脏黏液瘤的临床病理学特征

图4 脑磁共振成像显示左后枕叶心脏黏液瘤栓塞。


参考文献

[1] Cardiac Myxoma: Review and Update of Contemporary Immunohistochemical Markers and Molecular Pathology[J].Adv Anat Pathol,2020.

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