间变性大细胞淋巴瘤临床病理和分子遗传学研究进展（二）

间变性大细胞淋巴瘤临床病理和分子遗传学研究进展（三）

【摘  要】

间变性大细胞淋巴瘤是一种比较少见的外周成熟T细胞淋巴瘤亚型，具有临床、病理和遗传学异质性。ALK阳性（ALK+）和ALK阴性（ALK-）ALCL均由胞质丰富的大淋巴细胞组成，具有马蹄形和肾形细胞核的多形性特征。2008年WHO造血和淋巴组织分类确定ALK+ALCL是一个明确的实体，ALK-ALCL为暂定类型，2017年版被认为其是一个独特的实体，它包括似乎具有预后意义的细胞遗传学亚群（例如IRF4/DUSP22位点的6p25重排）。ALK+ALCLs在流行病学和病因上有明显的差异，它们具有明显的临床病程和发病特点，应与ALK-ALCLs、皮肤ALCLs和乳腺植入相关ALCLs区别开来。乳腺植入相关ALCL是一种不同于其他ALK-ALCL的新的暂时性实体；值得注意的是，它是一种非侵袭性（noninvasive）疾病，预后良好。2019年Leventaki等在《Seminars in Diagnostic Pathology》杂志上发表了题为《Pathology and genetics of anaplastic large cell lymphoma》的文章，对ALCL病理和遗传学机制相关研究进行归纳总结。

【前  言】

与B淋巴细胞肿瘤相比，除了1994年报道的间变性大细胞淋巴瘤中的NPM-ALK外，基因重排最近才被证明是T细胞淋巴瘤的重要致病事件。这一发现导致了成熟T细胞淋巴瘤基因定义亚型的概念，那些ALK阴性的T细胞淋巴瘤仍然是一组不太清楚的疾病。新一代测序技术在淋巴肿瘤中应用的最新进展，使我们对ALK-ALCL的认识大大提高。这些发现揭示了淋巴结和皮肤ALCL在基因上是具有异质性的，并且支持了如皮肤CD30阳性淋巴增生性疾病和皮肤ALCL之间的关系。

【系统性ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALK+ALCL）】

一、定义、流行病学和临床特征

ALK+ALCL是一种独特的外周T细胞淋巴瘤，瘤细胞通常较大、多形性、胞质丰富、细胞核常呈马蹄形，核仁常很明显，涉及ALK基因易位并表达ALK和CD30。与之具有相似形态和免疫表型但缺乏ALK基因易位和ALK蛋白表达的ALCL是一独立的疾病，即ALK-ALCL。ALK+ALCL必须与原发皮肤ALCL、具有间变特征和/或CD30表达的其他T或B细胞淋巴瘤区分开来。

ALK+ALCL是一种少见的非霍奇金淋巴瘤亚型，在儿童和年轻人中最常见，男性占优势（男性/女性比例为3﹕1），占儿童和青少年非霍奇金淋巴瘤的10～15%，而约占成人非霍奇金淋巴瘤的3%。患者通常表现为晚期疾病（III期或IV期）和全身症状（75%）。淋巴结通常受累，结外受累最常见的结外部位包括皮肤、骨、软组织和肺。仅通过形态学检查，10～14%的病例具有骨髓受累（定义为淋巴瘤细胞>5%），但随着ALK免疫染色和分子技术的应用，其发生率可能会增加。在诊断或初发时中枢神经系统受累是比较少见的，与中枢神经系统阴性患者相比，它可能与其他危险因素和晚期疾病有关，与预后差和无事件生存率低有关。白血病的表现是罕见的，通常与小细胞组织学亚型和预后较差有关。

目前采用多药化疗的儿童ALK+ALCL无事件生存率（EFS）为75%。虽然ALK+ALCL比ALK阴性患者预后好，但ALK+ALCL患者中仍有一部分表现出更具侵袭性和难治性临床过程。有前途的靶向治疗方法包括ALK抑制剂CRZOTIN B和抗CD30抗体Brutuxab-Veotin。

二、组织形态学

典型ALCL的组织学特征为淋巴结副皮质区和淋巴窦受累，也可呈弥漫性生长，肿瘤细胞强表达CD30和ALK（图1）。在结外部位，肿瘤细胞呈浸润性、弥漫性增生，也可伴有肿瘤性坏死。所有病例均显示有数量不等的“特征性”细胞（即“hallmark cell”），表现为丰富的细胞质和带有多个核仁的大马蹄形核（图1）。因为切面的原因，有时可见面包圈细胞（看似是核包涵体，实则为核膜内陷导致的）。WHO淋巴造血系统肿瘤分类中根据肿瘤细胞的细胞学特征、反应细胞的结构和混合形式描述了五种组织学模式，包括普通型（common pattern）、淋巴组织细胞型（lymphohistiocytic pattern）、小细胞型（small cell pattern）、霍奇金样型（Hodgkin-like pattern）和复合型（composite pattern）。熟悉不同的组织学亚型对于避免误诊和在诊断过程中考虑ALCL是很重要的，特别是对于有结外受累的病例。尽管组织学特征不包括在治疗和预后的风险分层中，但小细胞型和淋巴组织细胞型与复发风险增加和更具侵袭性的临床病程相关。

普通型（common pattern）是最常见的亚型（占60～70%）。表现为片状生长模式，主要由大的多形性细胞和“特征性”细胞组成（图2）。也可以有类似于Reed-Sternberg（R-S）细胞的多核细胞。除了“特征性”细胞外，通常还有面包圈细胞；具有类似免疫母细胞形态特征的病例是普通型（common pattern）中单一细胞形态的一个亚型，如果不应用CD30和ALK进行免疫组化染色，则很容易误诊（图2）。

小细胞型（small cell pattern）（占5～10%）表现为小、中、大肿瘤细胞的混合。中小型淋巴瘤细胞的细胞核通常不规则，被描述为花状（flower like）。典型的“特征性”细胞总是存在，在组织活检中显示出典型的血管周围分布。CD30和ALK在大细胞中强烈表达，而在较小的细胞群中则表现出异质性，其中许多呈弱阳性（图2）。

淋巴组织细胞型（lymphohistiocytic pattern）（占10%）的形态学特征是组织细胞占优势，可以掩盖间变性肿瘤细胞群，导致过去误诊为恶性组织细胞增生症（malignant histiocytosis）。淋巴瘤细胞可以通过CD30和ALK免疫染色来显示（图2）。此外，在这种亚型中，肿瘤细胞常比普通型（common pattern）更小，从而推测小细胞型（small cell pattern）和淋巴组织细胞型（lymphohistiocytic pattern）可能相关。这种推测得到了这样一个事实的支持，即这两种亚型表现为侵袭性疾病，与较低的无事件生存率相关，也可以表现为白血病。

霍奇金样型（Hodgkin-like pattern）存在于大约3%的ALK+ALCL中。形态学特征包括类似结节性硬化型霍奇金淋巴瘤的结构和特征，具有典型的多种炎症细胞背景，包括嗜酸性粒细胞或中性粒细胞和混合的R-S样细胞。免疫组化ALK染色阳性是鉴别诊断该病的关键。  

其他罕见的组织学变异型包括肿瘤细胞呈肉瘤样、印戒样或巨细胞形态和稀少的肿瘤细胞分布于黏液样或水肿样背景中。

图1  普通型ALK+ALCL形态学特征：（A）表现为浸润淋巴窦的大肿瘤细胞团；皮肤活检（B）显示弥漫性非典型淋巴细胞浸润，累及真皮，无亲表皮性（epidermotropism）；瘤细胞为大的多形性细胞，胞质丰富，细胞核大而不规则，核仁明显（C）；在ALK+ALCL的所有组织学亚型中均具有多少不等的马蹄形或肾形细胞核的“特征性”细胞（D）。

图2  ALK+ALCL的组织学类型：ALCL显示单一形态的大细胞片状分别，细胞核大而圆形，类似于免疫母细胞（A）；在淋巴组织细胞型中，组织细胞和小淋巴细胞为主，而淋巴瘤细胞所占比例较小，CD30和ALK（插图）免疫染色显示肿瘤细胞（B）；淋巴结印片标本为小细胞型，显示大小不等的肿瘤细胞，主要为中小型细胞，偶尔可见大的多形性细胞（C）；在组织学切片上，小细胞型主要表现为小细胞，大细胞的数量多少不等，主要分布在血管周围（D）；CD30（E）和ALK（F）在血管周围的大细胞呈强阳性，而中、小细胞则呈弱阳性染色。