尤文肉瘤及其类似且可能相关的小圆细胞肿瘤的发展史：我们从何方来，要到何方去？（二）

尤文肉瘤及其类似且可能相关的小圆细胞肿瘤的发展史：我们从何方来，要到何方去？（三）

尤文肉瘤及其类似且可能相关的小圆细胞肿瘤的发展史：我们从何方来，要到何方去？（四）

尤文肉瘤及其类似且可能相关的小圆细胞肿瘤的发展史：我们从何方来，要到何方去？（五）

摘要：小圆细胞肿瘤的诊断一直是非常困难的，且其分类在不断发展变化。自从詹姆斯·尤文博士首次发现这一肿瘤后，“尤文肉瘤”这个名称下的历史背景就发生了变化。尽管尤文肉瘤和原始神经外胚层肿瘤都是在20世纪初被首次描述的，但这些肿瘤在同一个世纪末（大约75年后）被认为可能是不同的实体。随着现代免疫组织化学和分子技术的进步，人们对尤文肉瘤和尤文样肿瘤的认识有了很大的提高，但也提出了新的问题和挑战。我们现在知道，这类肿瘤明显比最初认为的更具异质性，特别是在其细胞遗传学和分子特征方面，其中一些差异可能具有预后相关性。无论我们现在是扩大尤文肉瘤的范围，还是仅仅认识新的独立的疾病，都是有争议的。解决这些新类别和/或独立的疾病的治疗方法需要进一步关注。因此，我们综述了尤文肉瘤、尤文样肿瘤（CIC和BCOR重排肉瘤）和相关和/或类似的小圆细胞肿瘤（间叶性软骨肉瘤、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤和小细胞骨肉瘤）的研究进展及历史展望。我们还试图提供关于尤文肿瘤家族进一步分类和临床相关性的最新信息和见解。

尤文肉瘤的历史背景

在中国共产党成立的那一年，关于最终会以他的名字命名的肿瘤，詹姆斯·尤文[James Ewing]写道：“多年来，我在刮除的骨肿瘤标本中遇到了一种组织形态学结构与骨肉瘤和骨髓累均明显不同的肿瘤，必须用模糊的术语‘未知起源的圆形细胞肉瘤’来表示。”形态学上，肿瘤由小的多面体细胞组成，细胞核深染、胞质淡染且边界清晰，但与任何细胞间物质或骨形成无关。在一些病例中，肿瘤细胞在血管周围形成所谓的“周皮[perithelial]”排列，或形成与血管无关的圆形群，即“菊形团”。临床上，这种独特的肿瘤好发于长骨轴（骨干），放射治疗时具有快速消退的特点。因为尤文错误地认为该肿瘤细胞是血管源性的（可能部分与“周皮”生长的倾向有关），他将该肿瘤命名为：弥漫性内皮瘤[diffuse endothelioma]。相反，Oberling假设尤文肉瘤的肿瘤细胞来源于骨髓中不成熟的网状细胞，因此提出用骨髓网状肉瘤[reticulosarcoma of the bone marrow]这个术语。不幸的是，这个诊断术语导致的混乱[confusion]比澄清[clarification]更多，因为“网状肉瘤”的名称也可以应用于淋巴和骨髓起源的肿瘤。应该指出的是，Parker和Jackson最初认为的“网状细胞肉瘤”通过辅助技术被证实是骨原发性淋巴瘤。在对尤文肉瘤进行初步描述后不久，Codman医生和他的同事Ewing及Bloodgood医生共同成立了美国外科医师学会骨肉瘤登记委员会[Committee on the Registry of Bone Sarcoma of the American College of Surgeons]，旨在规范骨肿瘤的命名。Codman在1925年出版的关于骨肉瘤的教科书中评论道：“作为一种分类，我们以尤文的名义命名这个肿瘤，不会违背他的意愿，也不会让他感到羞愧，因为他并不会经常否认一个登记者试图以他的名义登记肿瘤。”尽管尤文提出了反对意见，但这种肿瘤很快就被称为“尤文肿瘤”[Ewing’s tumor]。Codman进一步承认，在那些对登记感兴趣的人中，他们中的大多数人可能认为，在成骨未分化肉瘤的标题下，它更适合我们的分类，而不是内皮瘤[endothelioma]。几十年后，Jaffe试图使用“尤文肉瘤的中性名称”[neutral name of Ewing’s sarcoma]，这有额外的优势，表明尤文在实体肿瘤划分方面的先驱工作。虽然发生于骨的尤文肉瘤已成为公认的和可重复的诊断，但直到今天关于它的组织学发生仍存在相当大的争议和争论。众所周知，放射治疗会导致原发性肿瘤完全“消失”，但预后仍然较差，绝大多数患者在最初诊断后的几年内会死于转移性疾病。

至少在20世纪80年代以前，尤文肉瘤的诊断几乎完全依赖于先前描述的形态学和临床病理学特征。肿瘤对放射治疗有如此良好的反应，这一事实被认为该肿瘤的诊断是正确的。这种诊断方法存在问题是不足为奇的。早在1940年，Willis就正确地指出，骨转移的神经母细胞瘤可以模仿尤文肉瘤，根据他的报告，他试图对早期诊断的尤文肉瘤提出相当大的怀疑，认为尤文肉瘤可能被误诊为神经母细胞瘤。他发表了2名最初出现骨肿瘤的患者的结果，这些患者似乎具有尤文肉瘤公认的临床、放射学和形态学标准。此外，临床过程（包括肿瘤对放射治疗的敏感性）也支持这种感觉[impression]。然而，随后对两名患者进行尸检,均发现原发性神经母细胞瘤，其中一个位于肾上腺，另一个位于左腰交感链，证实了最初的骨病变实际上是转移性神经母细胞瘤。据观察，神经母细胞瘤典型的“菊形团”在转移性病变中并不明显，但在原发性肿瘤中很容易识别。大多数病理学家认为威利斯的资料说明在确定尤文肉瘤的诊断时要谨慎。

如前所述，大多数早期研究者不接受尤文肉瘤是内皮起源[endothelial origin]的肿瘤这一观点。Lichtenstein和Jaffe也反对这一说法，他们认为肿瘤是由一些原始间质或骨髓网状细胞引起的。1971年，AFIP将尤文肉瘤归类为“骨髓起源”的肿瘤。早期的电子显微镜研究也倾向于后者，显示细胞器相对较少，糖原颗粒丰富，单层质膜。Schajowicz于1959年首次报道尤文肉瘤和“网状细胞肉瘤”在PAS染色上存在差异。在这些病例中，他很容易在所有8个尤文肉瘤的细胞中发现糖原，但在9个网状细胞肉瘤的细胞中没有发现糖原。在存档的福尔马林固定的组织中糖原检测不太成功，因为剩下的43例尤文肉瘤病例中只有一半显示有糖原颗粒，然而所有22例福尔马林固定的网状细胞肉瘤病例均缺乏糖原。其他人也证实了类似的发现，包括神经母细胞瘤中没有这种染色。然而，这种热情[enthusiasm]是短暂的，因为1978年和1979年随后的报告发现有高达10%～20%的神经母细胞瘤存在丰富的胞质内糖原。似乎小圆细胞肿瘤中糖原的检测对鉴别尤文肉瘤有帮助（但并非总是如此），但也依赖于固定方法，也许不像人们希望的那样敏感。

可争辩的[Arguably]，Tefft等人于1969年首次描述了骨外尤文肉瘤的病例。他们的研究包括4例在形态上类似于尤文肉瘤的儿童病例，这些病变发生在脊柱旁，没有骨来源的证据。1975年，Angervall和Enzinger证实了另外39例起源于软组织的小细胞肉瘤（骨外尤文肉瘤），主要影响年轻成人，组织学上与骨尤文肉瘤无法区分。在所有的“选定”病例中都记录了胞质内糖原。与骨肿瘤相似，骨外尤文肉瘤的临床过程在大多数患者中是致命的，最终以广泛肺和骨转移而死亡。

尤文肉瘤的形态学多样性在改革开放那一年首次得到了充分而准确的描述。Llombart-Bosch等人利用光学显微镜和超微结构检查来描述两组尤文肉瘤病例，分为经典型和非经典型。Nascimento等人在1980年通过分析20例大细胞（非经典型）骨尤文肉瘤（占1978年梅奥诊所连续见到347例尤文肉瘤的5.8%）后进一步阐述了该病的临床病理学特征：肿瘤细胞明显大于经典型的尤文肉瘤细胞，常有明显的核仁。非经典型与经典型尤文肉瘤在临床表现方面无明显差异。

1983年，Aurias等人在《新英格兰医学杂志》上报道了4例尤文肉瘤，2例存在t(11;22)(q24;q12) ，1例存在t(2;22;11) ，1例存在t(9;22;20)。在这本杂志的同一期中，Turc-Carel等人在3例尤文肉瘤患者的4个细胞系中发现了相同的t(11;22)。这些发现似乎证实了尤文肉瘤实际上是一个具有独特临床病理的疾病实体，正如60年前詹姆斯·尤文最初提出的那样。然而，正如我们将要讨论的，虽然到21世纪的尤文肉瘤（及其家族）的进一步分子遗传学检测有助于更好地描述和扩大其形态谱，但它最终也使诊断复杂化。

【参考文献】Ewing Sarcoma and the History of Similar and Possibly Related Small Round Cell Tumors: From Whence Have We Come and Where are We Going?