编译整理：强子
“抽丝剥茧”式学习葡萄胎（二）
“抽丝剥茧”式学习葡萄胎（三）
“抽丝剥茧”式学习葡萄胎（四）
葡萄胎，又称水泡状胎块，是因特殊遗传学改变而导致以绒毛水肿、滋养细胞增生为特征的异常妊娠。葡萄胎与非葡萄胎的鉴别、葡萄胎的准确分类（完全性葡萄胎、部分性葡萄胎）具有重要临床意义和研究价值，但仅凭形态学做出判断则有一定主观性。来自Johns Hopkins的著名病理专家Ronnett近日在《Archives of Pathology &Laboratory Medicine》杂志就葡萄胎相关问题进行了详尽讲述。为帮助大家更好的理解相关问题，我们将该文中要点编译整理、分次介绍如下。
葡萄胎和非葡萄胎的遗传学
图1：葡萄胎的遗传学。A：完全性葡萄胎。最常见为一个精子与空卵结合，然后通过复制，形成纯粹父源性的胚胎，即仅有父系基因组；这种情况一般为二倍体，约85%为单精子/纯合型。B：部分性葡萄胎。最常见为两个精子与卵子结合，形成双雄单雌的三倍体胚胎，约99%为双精子/杂合型。
如上图所示，85%的完全性葡萄胎的遗传学为单精子、纯合型，这种葡萄胎的核型为46，XX；但有一部分为双精子（23，X或23，Y）与空卵结合，此时产生两种核型，46，XX和46，XY。部分完全性葡萄胎为四倍体、而非二倍体，但遗传学物质也全部是父系来源。家族性双亲来源的完全性葡萄胎（familial biparentalcomplete hydatidiform mole）是一种罕见的完全性葡萄胎，是由于母源性效应基因NLRP7（位于19号染色体）和KHDC3L基因（位于6号染色体）突变、导致绒毛滋养细胞中父系印记基因优先表达所致。
与完全性葡萄胎相反，部分性葡萄胎为两份不同的父系染色体成分、一份母系染色体成分构成的三倍体，大部分（约99%）是由于两个精子与卵子结合所致。罕见情况下，部分性葡萄胎也会出现四倍体，即三份父系染色体成分、一份母系染色体成分。
非葡萄胎一般是二倍体，即父系、母系染色体成分各一份；但有些可能是四倍体。部分非葡萄胎是三倍体胚胎，即两份母系染色体成分、一份父系染色体成分。大部分情况下，这种三倍体胚胎不会表现出葡萄胎的特征，但偶有局灶提示部分性葡萄胎的发育不良特征。罕见情况下，与前述NLRP7基因和KHDC3L基因突变相关的家族性复发性葡萄胎患者中可出现完全性葡萄胎的形态学表现及免疫表型（p57-）。具有细胞遗传学异常（如染色体三体）的非葡萄胎标本可出现提示、或类似部分性葡萄胎的发育不良绒毛。
父系/双亲嵌合的胚胎遗传学不同于典型的葡萄胎。非葡萄胎的绒毛一般在同一绒毛中不同程度混有父系（p57-）及双亲（p57+）细胞系，常表现为双亲嵌合的细胞滋养细胞、父系间质细胞，但反之也是可能的。这些细胞最多见为二倍体，但也可为二倍体和三倍体混杂，甚至有四倍体细胞。伴葡萄胎成分（常为完全性葡萄胎或早期完全性葡萄胎）的父系/双亲嵌合胚胎会有一部分为纯粹父系的绒毛组织。
葡萄胎的诊断重复性、准确分类的意义
如特征显著，仅根据形态学即可做出葡萄胎的诊断，但有研究表明即使在富于经验、经专业培训的病理医师之间也有一定的差异性。
一般影响葡萄胎准确分类的原因有以下几条：葡萄胎诊断的组织学标准并不完善，病理医师在应用这些标准时会有一定差异，而葡萄胎又会因孕龄的不同而出现形态学的变化。由于超声的广泛应用，目前病理遇到的标本大部分为孕期前三个月，此时不论是葡萄胎、还是非葡萄胎，较早期时组织学特征可能发育并不完全。
图2. 某诊断重复性研究中形态学特征充分的葡萄胎示例。完全性葡萄胎，p57阴性，且经基因检测证实为父源性。该例仅凭形态学即达成共识认为是完全性葡萄胎。
图3. 某诊断重复性研究中形态学特征充分的葡萄胎示例。部分性葡萄胎，p57阳性，经基因检测证实为双雄三倍体。该例仅凭形态学即达成共识认为是部分性葡萄胎。
图4. 某诊断重复性研究中仅凭形态学特征诊断有难度的葡萄胎示例。完全性葡萄胎，p57阴性，且经基因检测证实为父源性。仅凭形态学，该例考虑为葡萄胎，但均认为是部分性葡萄胎；经p57检测后，一致认为是完全性葡萄胎。
图5. 某诊断重复性研究中仅凭形态学特征诊断有难度的葡萄胎示例。完全性葡萄胎，p57阴性，且经基因检测证实为父源性。仅凭形态学，经两轮评估也未达成共识；加做p57后，一致认为是完全性葡萄胎。
葡萄胎与非葡萄胎的鉴别、葡萄胎的准确分类具有重要临床意义，也有研究价值。完全性葡萄胎患者发生妊娠滋养细胞疾病的风险为9-20%，而部分性葡萄胎患者这一风险仅为0-4%。葡萄胎后发生的妊娠滋养细胞疾病大部分为侵袭性葡萄胎，但约3-5%为绒毛膜癌。尽管部分性葡萄胎患者发生妊娠滋养细胞疾病的风险较低，但已有部分性葡萄胎同时存在、或后续发生转移性妊娠滋养细胞疾病及滋养细胞肿瘤（绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤）的报道。因此部分性葡萄胎患者确诊后也应随访并检测HCG水平、且应避孕直至HCG水平完全正常。家族性双亲来源的完全性葡萄胎发生妊娠滋养细胞疾病的风险与散发性父系来源完全性葡萄胎的风险相似。相反，孕期前三个月内自发流产的非葡萄胎患者发生妊娠滋养细胞疾病者极为罕见，因此无需随访HCG水平或避孕至HCG水平无法检出。
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参考文献
Hydatidiform Moles: Ancillary Techniques to Refine Diagnosis[J].Archives of pathology & laboratory medicine,2018,142(12):1485-1502.
DOI:10.5858/arpa.2018-0226-RA
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