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【投稿】药物相关胃肠道损伤(4)

强子 华夏病理 339 评论

整理作者:强子

药物相关胃肠道损伤(1)

药物相关胃肠道损伤(2)

药物相关胃肠道损伤(3)


十四.影响免疫系统的药物及类似药物

免疫调节性单克隆抗体及小分子药物目前发展迅速,如抗CD20的单克隆抗体利妥昔单抗、伊木匹单抗,抗VEGFR的单克隆抗体贝伐珠单抗,抗TNF-α的药物英夫利昔单抗,抗PI3Kδ的药物艾代拉利司(Idelalisib)等。

1.伊木匹单抗

该药是一种针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)的单克隆抗体,新型药物tremelimumab对胃肠道的损伤与该药类似。在胃肠道,除食管外的其他整个胃肠道均可受累,肝脏也可受影响。

组织学表现并无特异性,与其他单克隆抗体类药物及麦考酚酯类药物所致改变有一定相似。该药所致黏膜损伤的标志为上皮内淋巴细胞数量增多,隐窝细胞出现显著凋亡,(小肠)绒毛变短,散在中性粒细胞浸润。具体诊断需结合临床病史并注意排除感染性病变。

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图29. 伊木匹单抗相关损伤,结肠活检示黏膜固有层上皮内淋巴细胞数量增多及隐窝凋亡表现。

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图30. 伊木匹单抗相关损伤,图中央可见凋亡小体。

2.抗PD-1/PD-L1的药物

这类药物有Keytruda、纳武利尤单抗(nivolumab)等,新型药物如MPDL-3280A及MED14736也属此类,目前主要用于恶性黑色素瘤、肺癌等患者。其副作用多种多样,在消化道主要为结肠炎。组织学表现与其他免疫调节剂所致者相似,即上皮细胞凋亡伴中性粒细胞、淋巴浆细胞等炎症细胞浸润,散在嗜酸性粒细胞。应注意与感染性结肠炎鉴别,尤其是巨细胞病毒感染。由于其他免疫调节剂也可导致类似结果,因此应结合临床病史。

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图31. 纳武利尤单抗相关损伤,与伊木匹单抗相关损伤相同,即上皮内淋巴细胞数量增多、隐窝凋亡,隐窝炎罕见。

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图32. 纳武利尤单抗相关损伤,图中央可见凋亡小体。

3.利妥昔单抗

该药常与标准化疗方案联合用于某些表达CD20的淋巴瘤,或与甲氨蝶呤联合用于类风湿性关节炎、与甾体类抗炎药联合用于多血管炎,或其他自身免疫性疾病如膜性肾小球肾炎、红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜。其胃肠道副作用较少,有结肠炎的个案报道,多为爆发性或炎症性肠病的加重。内镜下可为全结肠炎或节段性结肠炎;组织学上可类似溃疡性结肠炎,但无肉芽肿。免疫组化中病变处CD20阳性细胞数量减少、甚至原CD20阳性的恶性细胞中CD20表达缺失。需与感染性结肠炎鉴别,后者常见更多、更大的隐窝脓肿。由于利妥昔单抗可导致溃疡性结肠炎样表现,因此有时很难鉴别,应注意结合发病年龄及临床病史。

4.艾代拉利司(Idelalisib)

该药用于二线治疗某些惰性造血系统疾病,如慢性淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤及小淋巴细胞淋巴瘤等。该药的常见并发症为轻至重度腹泻,严重者常需停药并进行激素治疗。内镜下严重程度不一,可表现为局部黏膜红斑直至伴黏膜深在裂隙的重度全结肠炎。组织学可见上皮内淋巴细胞增多,隐窝上皮凋亡,较大的碎片状凋亡小体,中性粒细胞性隐窝炎,隐窝脓肿,黏膜裂隙,隐窝缺失,隐窝结构轻度紊乱,Paneth细胞化生,显著嗜酸性粒细胞等。其中上皮内淋巴细胞增多是最常见表现,有时仅为唯一表现。

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图33. 艾代拉利司相关损伤,结肠活检可见上皮内淋巴细胞数量增多,散在中性粒细胞,隐窝凋亡明显。

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图34. 艾代拉利司相关损伤,右下方可见凋亡小体,左侧可见上皮内淋巴细胞。

该病需注意与病毒(如巨细胞病毒)感染鉴别。麦考酚酯类相关损伤中,黏膜固有层内嗜酸性粒细胞浸润程度较重,同时虽有上皮细胞凋亡,但淋巴细胞数量并不多;且这两类药物应用的临床背景显著不同。如出现与Crohn病、溃疡性结肠炎相似的表现,更应结合临床病史进行诊断:造血系统恶性病变治疗过程中不太可能突然出现炎症性肠病。其他药物如乐伐替尼也可导致类似改变,此时临床病史更是尤为重要。

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图35. 乐伐替尼相关损伤,嗜酸性粒细胞显著增多。

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图36. 乐伐替尼相关损伤,其实仅凭HE无法区分具体是哪种药物所致。该图中可见隐窝凋亡表现。

十五.血管紧张素II受体拮抗剂

这类药物主要为各种沙坦类药物,临床用于高血压或糖尿病肾病、充血性心力衰竭患者。其胃肠道副作用主要见于胃部及小肠,结肠也可受累。十二指肠活检可见上皮内淋巴细胞数量增多,黏膜固有层淋巴细胞及浆细胞数量增多,绒毛全部或部分萎缩,与乳糜泻类似。也可伴有上皮下胶原沉积、活动性炎症,有时出现显著隐窝细胞凋亡。胃部受累者病变程度可更重,服用奥美沙坦患者可出现萎缩性自身免疫性全胃炎,停药后可恢复。

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图37. 奥美沙坦相关胃炎,该例为胃体活检,由于黏膜受损,因此泌酸腺已消失,未见壁细胞,同时伴有显著慢性炎症。

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图38. 奥美沙坦相关胃炎,该图中胃小凹呈显著反应性改变,可见中性粒细胞浸润及凋亡小体。

这组病变的鉴别诊断非常多,紧密结合临床病史,谨慎判读镜下所见,是准确诊断的关键。

小结

口服或其他类药物均可对胃肠道产生一定副作用,这在胃肠道活检标本中不可忽视。由于不同药物可产生相似的组织学表现,而胃肠道原有病变也会与相关病变共同存在,因此临床医生送检相关标本时,应注意提供详尽的临床病史、所用药物情况等;从内镜医师角度,则应注意充分取材,比如对胃肠道不同部位进行多点取材并分别送检。对于鉴别困难的病例,病理医师应与临床医生沟通,必要时可采取停药或再次用药等措施以证实相关诊断。


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参考文献

Vieth M.Medication-associated gastrointestinal tract injury[J].Virchows Archiv,2017,470(3):245-266.

DOI:10.1007/s00428-017-2077-3


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