[导读] 作者：陈旭
临床病史
20岁女性，双侧甲状腺弥漫肿大8月余，伴双侧颈部刺痛2天。超声检查：右甲状腺叶可见模糊结节样病变，直径约为1.2cm。细针穿刺检查：可见核大深染、染色质粗糙的细胞排列成分支乳头状，高倍镜下可见大量核内包涵体。细胞穿刺液BRAF V600E检测未见突变。细胞学诊断：（右侧甲状腺）提示恶性肿瘤，结合超声、细胞学及分子检查结果综合考虑，甲状腺乳头状癌可能。行甲状腺切除术。
大体所见
（右侧甲状腺）灰红灰褐甲状腺组织一块，大小9.6cm×7.4cm×4.8cm，切面灰白灰红实性质地硬，局部砂砾感。切面可见一灰白结节，面积：1.4cm×1.2cm，与周围组织界限欠清。
图1.细针穿刺细胞学检查及手术标本大体检查。在甲状腺细针穿刺细胞TCT中，（A）低倍镜下（10X），核大深染的细胞排列成分支乳头状，周围环绕淋巴细胞；（B）高倍镜下（40X，图A黑色箭头标记处），可见大量核沟及核内包涵体。（C）右侧甲状腺手术切除标本。切面灰白灰红实性质硬，可见一灰白结节。
组织学特点
低倍镜下，间质内大量胶原纤维增生，间质内常伴有明显的淋巴细胞浸润，部分区域形成淋巴滤泡。中倍镜下，肿瘤细胞排列成筛状及实性片状，肿瘤细胞巢周围、纤维化间质中或腺腔内，可见大量砂砾体。高倍镜下，细胞核呈毛玻璃样（核染色质稀疏、淡染）、核沟明显、可见核内假包涵体。
图2.组织学改变。（A）低倍镜下（4X），可见大量胶原纤维增生、淋巴细胞浸润及钙化，可见瘤组织侵犯脉管；（B，图A蓝色三角标记处）中倍镜下（20X），间质内可见大量砂砾体形成；（C，图A黑色三角标记处）中倍镜下（20X），肿瘤细胞浸润间质，排列成筛状及片状；（D）高倍镜下（40X），肿瘤细胞核呈毛玻璃样，可见核沟及核内假包涵体。
分子遗传学改变
FISH及NGS检测提示，RET重排阳性
图3.分子检测。（A，40X）FISH检测显示，RET基因断裂阳性，45%的细胞见红绿信号分离；（B，100X）A图白色箭头标记处。红绿信号间距大于2个信号点。（C）NGS检测显示RET基因第12号外显子与CCDC6第1号外显子存在融合。
最终诊断
（右侧甲状腺）弥漫硬化型甲状腺乳头状癌，可见脉管侵犯。
随访
患者随后加做左侧甲状腺切除术及双侧中央区、颈部淋巴结清扫术，未见癌组织累及。术后随访10个月，未见转移及复发。
小结
弥漫硬化型甲状腺乳头状癌（DSV-PTC）是一种相对罕见的亚型，约占所有甲状腺乳头状癌（PTC）的0.7%-6.6%。好发于儿童、青少年和年轻成年人，平均发病年龄比经典PTC患者年轻10-20岁。颈部淋巴结转移常见，远处转移（尤其是肺转移）的发生率高于经典PTC。
大体检查，肿瘤通常不形成明显的孤立结节，而是呈弥漫性、浸润性生长，累及一侧或双侧甲状腺叶，质硬。组织学上，肿瘤细胞弥漫性浸润整个甲状腺叶，取代正常滤泡。镜下可见大量、弥漫分布的钙化砂粒体，远远多于经典PTC。在部分病例中，肿瘤细胞常形成实性巢团，并伴有广泛的鳞状上皮化生。肿瘤间质含有大量致密的胶原纤维，将肿瘤细胞分割成巢状或条索状。间质中伴有大量淋巴细胞和浆细胞浸润。肿瘤细胞本身具有典型的PTC细胞核特征（毛玻璃样、核沟、核重叠等）。
分子遗传学，RET/PTC重排最常见。RET/PTC1（CCDC6-RET融合）是最主要的类型，RET/PTC3（NCOA4-RET融合）也有少量病例报道。在部分DSV-PTC中也可检测到BRAF V600E突变，但其发生率（文献报道约20%）低于经典PTC（约60%）。在DSV-PTC中，TERT突变的发生率与经典PTC相似或略高，当其与BRAF V600E共存时，通常提示预后更差。
参考文献
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