1、病例资料：

患者男性，66岁。患者2019年确诊HIV，目前口服TDF/3TC/EFV抗病毒治疗，服药依从性好。患者1个月余前无明显诱因出现乏力、纳差，伴间断畏寒、怕冷，大便不成形，约2-3次/天，伴粘液，无脓血，偶咳嗽，无痰、头痛、腹痛、恶心、呕吐，患者未重视，未积极治疗。后患者感乏力、纳差进行性加重，仍有畏寒、寒战，遂来就诊。查体：消瘦，贫血貌，神志清楚，精神极差，全身可见大量散在皮疹，大部分结痂，无破溃及渗血、渗液，左颈部可扪及多个肿大淋巴结，双肺无干湿啰音及哮鸣音，腹部平坦，全腹无压痛及反跳痛，双下肢凹陷性水肿，左下肢明显，病理征阴性。胸部CT提示：双肺散在少量结节状、斑片状不均匀密度增高影，部分边界欠清。双侧锁骨上窝、纵膈内及双侧腋窝内淋巴结增大增多，增强后呈均匀强化。患者患病以来精神、食欲极差，体重下降5kg，患者发热病因不明，全身多发淋巴结肿大，考虑淋巴瘤，行左颈部淋巴结切除活检。病理诊断：

术后予以ABVD方案进行化疗，第二周期化疗已结束，经治疗患者未再发热，精神、食欲好转。

2、讨论：

霍奇金淋巴瘤(HL)是儿童和成人患者中最容易治愈的癌症之一。原发疾病预后良好，估计5年生存率超过98%，然而，由于复发或难治性疾病和治疗方案的后期效应，长期总生存率仍然很低。目前美国癌症协会的统计报告显示，目前所有HL患者的5年相对生存率约为87%。

HL以英国医生Thomas Hodgkin命名，他在1832年首次描述了这种疾病，他指出这种未知疾病的特征是无痛性淋巴结肿大。1856年，Samuel Wilks注意到脾肿大也是该疾病患者的常见症状。最后，两位病理学家(Carl Sternberg和Dorothy Reed)描述了独特的多核细胞，这些细胞现在以他们的名字命名里-斯(Reed - Sternberg [RS]细胞)。他们的发现有助于消除当时医学界普遍持有的观念，即霍奇金淋巴瘤仅仅是结核病的一种形式(因为这两种疾病通常表现为盗汗、体重减轻、发烧和淋巴结病)。

流行病学：

HL有时被错误地归类为主要是成年恶性肿瘤。这可能部分是由于其双峰年龄分布，其中包括青少年和年轻人(15-35岁)的发病率高峰和老年人(55岁以上)的发病率高峰。平均诊断年龄39岁。HL在婴儿、幼儿和青春期前患者中非常罕见，但它仍然是15-19岁年龄组中最常见的儿童癌症。在美国，HL约占儿童癌症总数的7%，占儿童癌症死亡的1%。

风险因素和病因：

HL没有明确的病因，但有许多危险因素可能使个体易患恶性肿瘤。例如，有免疫缺陷的患者，如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，以及那些因实体器官或干细胞移植而处于免疫抑制的患者，发生HL的风险更高(尽管免疫缺陷的个体实际上发生非HL的风险高于HL，并且HL不被认为是艾滋病定义的恶性肿瘤)。

EB病毒(EBV)阳性也被确定为HL的一个致病因素。事实上，在一些HL患者的RS细胞中已经检测到EBV遗传物质。EBV影响全球90%至95%的成年人，并与约1%的癌症和三分之一的HL病例相关。然而，只有一小部分感染EBV的患者最终发展为淋巴瘤。因此，除病毒本身外，其他生物学或流行病学决定因素很可能在该病的发展中起作用。家族史似乎也是HL发病的一个决定因素。一项研究发现，HL家族史是儿童HL发病的独立危险因素，HL患者的一级亲属患HL的总体终生累积风险是一般人群的3倍。

临床表现和症状：

无痛性淋巴结病是HL最常见的初始表现，约80%的儿科患者可见。HL伴发的淋巴结通常坚硬且呈橡胶状，最常见于颈椎、锁骨上和/或腋窝区域，偶尔也出现在腹股沟区域。除淋巴结病变外，近75%被诊断为HL的儿童还会出现纵隔肿块。纵隔肿块可以出现在任何年龄，但在12岁以上的儿童中更为常见。纵隔肿块患者可能伴有呼吸困难或吞咽困难。这些患者有快速呼吸衰竭和/或失代偿的风险，也有上腔静脉综合征的风险。

B症状是HL患者的另一个常见症状。这些症状包括疲劳、发热、盗汗、厌食和/或体重减轻(诊断前6个月内体重减轻≥10%)。虽然这些症状通常与HL相关，但它们并不是恶性肿瘤的典型症状，因为它们可以出现在许多其他疾病的患者中。

HL的病理生理学和分子生物学：

HL是一种复杂的多因素淋巴源性恶性肿瘤，约占所有淋巴瘤诊断的15%，主要涉及B细胞(尽管1-2%的病例涉及T细胞)。这些淋巴细胞起源于淋巴结的生发中心，该疾病的特征是存在独特的、单核的霍奇金细胞和巨大的、多核的RS细胞(统称为HRS细胞)，在广泛和复杂的炎症背景中很少见。虽然霍奇金细胞和RS细胞都是异常淋巴细胞，但它们的形态外观不同，并且都对HL具有高度特异性。RS细胞通过不完全的细胞分裂和再融合从霍奇金细胞不断发育而来。尽管HRS细胞是CHL的标志，其特征是不能表达B细胞特异性基因，尤其是免疫球蛋白(Ig)重链基因，因此不能产生抗体。多种机制(如EBV感染)激活抗凋亡核因子κB(NF-κB)转录因子信号通路,激活该通路可防止缺陷淋巴细胞凋亡，促进RS细胞增殖。

CHL的HRS细胞表现出不同类型造血细胞标记物的复杂共表达，包括B细胞转录因子PAX5的表达。遗传分析研究证实，HRS细胞是转化的B细胞，因为它们具有B细胞特有的Ig重链和轻链V基因重排，以及与生发中心(GC)经历的B细胞相关的体细胞突变。此外，IgV基因破坏性突变的检测表明HRS细胞来源于凋亡前的GCB细胞。值得注意的是，一小部分CHL病例可能归因于T细胞起源。HRS细胞表达CD30标记物，并表现出与正常CD30+ B细胞相似的关键特征，包括突变的IgV基因、类别转换和MYC的表达。虽然凋亡前GCB细胞向HRS细胞的转化过程尚不清楚，但逃避程序性细胞死亡似乎是一个至关重要的早期事件。有趣的是，突变削弱BCR表达的病例通常与EBV感染有关。此外，EBV感染的HRS细胞表现出较低的突变负荷，表明病毒基因表达替代了癌基因和抑癌基因突变，支持EBV在EBV+CHL中的致病作用。HRS细胞中B细胞程序的下调涉及多种因素，包括转录因子失调、免疫逃避和表观遗传沉默。值得注意的是，CHL缺乏明确的遗传病变，遗传改变的组合可能导致这种疾病的独特性。HRS细胞依赖于几种信号通路的异常组成活性，包括NF-κB、JAK/STAT和PI3K/AKT, NF-κB通路的高组成活性对HRS细胞存活至关重要。CHL病例中最常见的突变涉及这些信号通路的调节因子，包括NF-κB因子REL、TNFAIP3、SOCS1和STAT6。多种受体，如CD30和CD40，通过NF-κB传递促生存和促增殖信号，这表明它们可能参与HRS细胞信号传导。

HL的分类：

世界卫生组织根据形态学和免疫组织化学特征将HL分为CHL和NLPHL两大类。

CHL是更常见的类型(占HL病例的90-95%)，通常表现为急性、侵袭性疾病。恶性HRS细胞的存在是CHL的标志,肿瘤细胞表达CD15、CD30，不表达CD45。根据结构、细胞表面标记物、霍奇金细胞和RS细胞的百分比或密度以及背景炎症浸润的数量，将CHL进一步分为4个组织学亚型，包括结节硬化型HL、混合细胞型HL、淋巴细胞丰富型HL和淋巴细胞消减型HL。

混合细胞型CHL（MCCHL）发病率占所有CHL的20-25%，中间发病年龄为38岁，70%为男性。常见部位为外周淋巴结，结外如脾脏也可累及，但一般不侵犯纵隔。肿瘤呈弥漫生长模式，正常淋巴结结构通常完全消失，但有时也可见只累及滤泡间区（可能属于早期病变），间质轻度纤维化，但无包膜增厚，无胶原纤维束形成。典型的HRS细胞散在分布于大量炎性背景细胞中，包括小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、组织细胞和浆细胞。有时上皮样组织细胞显著增生、聚集，类似肉芽肿。

肿瘤细胞丰富的MCCHL较罕见，仅占所有CHL的3.1%，肿瘤细胞数量多，即肿瘤细胞数量大于病变细胞总数的10%。肿瘤细胞形态可包括各种形态的HRS细胞及间变细胞样大细胞，病变背景及免疫表型与普通MCCHL相同。值得强调的是，复发的CHL有时可表现出形态学的进展，尤其是在先前治疗的部分，可出现肿瘤细胞数量和多形性增加，需与肿瘤细胞丰富的MCCHL进行鉴别。肿瘤细胞丰富的MCCHL临床特征(如性别、发病年龄、B症状、皮肤瘙痒及浅表淋巴结受累状况)与普通MCCHL无明显差异，但纵隔淋巴结受累、脾脏受累、结外侵犯(非淋巴器官)及临床分期Ⅲ～Ⅳ期比例均高于MCCHL。

鉴别诊断：

(1)间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)：瘤细胞与MCCHL在形态学上有重叠，都可能找到间变细胞性大细胞及RS细胞样细胞，且二者免疫组织化学都表达CD30。MCCHL肿瘤细胞弱表达PAX5，不表达颗粒酶B、EMA、LCA、ALK及T细胞标志物，而ALCL则相反。此外，EB病毒阳性也支持MCCHL的诊断。(2)特征介于弥漫大B细胞淋巴瘤与CHL之间不能分类型B细胞淋巴瘤：该瘤组织形态和MCCHL有时很难鉴别，但该瘤常见弥漫纤维性间质，肿瘤的不同区域表现出不一样的细胞形态，如有的区域类似于CHL，有的区域类似弥漫大B细胞淋巴瘤，坏死易见，免疫表型该肿瘤LCA强阳性，CD20、CD79a常阳性，且三者常同时阳性，这些都是MCCHL所没有的特征。MCCHL罕见表达LCA。(3)原发纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBL)：极少数情况下PMBL形态学可呈多形性或RS细胞样表现，此时需与MCCHL鉴别。MCCHL常累及纵隔，二者均多见于青年人，PMBL免疫组织化学弥漫表达CD20、CD79a和LCA，且常同时阳性，而在MCCHL中未见三者同时阳性，少数病例CD20仅局部阳性或弱阳性，罕见表达LCA，CD79a全部阴性。EB病毒阳性支持MCCHL。(4)免疫缺陷相关的B细胞淋巴组织增殖性疾病：极少数情况下，它可能与MCCHL形态相似，甚至有相同的免疫表型。所以，当肿瘤细胞EB病毒阳性时，临床免疫缺陷病史是这二者鉴别的关键。（5）外周T细胞淋巴瘤，非特指型：肿瘤细胞呈弥漫增生，常混有炎性背景细胞，有时可见很多HRS样细胞，且表达CD30，但肿瘤细胞大小呈一谱系，同时表达CD3等T细胞抗原，一般不表达CD15，PAX-5阴性，分子检测有克隆性TCR基因重组。（6）传染性单核细胞增多症：好发于15-25岁，淋巴结结构部分消失，常有坏死，可见残留反应性滤泡，增生的副皮质区或滤泡间区由大小不等的反应性细胞组成，常有浆细胞分化，有时可见大量免疫母细胞，或有局部散在HRS样细胞。HRS样细胞可弱表达CD30，但CD15阴性。EBER检测可见大量阳性细胞，多为小细胞或大小不等细胞，血清学检测可证实新近EBV感染。

病例图片： 

EBER(+)

CD30(+)

PAX-5（弱+）

CD20（-）