从组织学、到临床、甚至分子特征来说，软组织病理都是一组极为复杂的病变。并且随着研究的深入，新病种可以用层出不穷来形容。《Surg Pathol Clin》杂志曾组织刊发了一组软组织病理新病种的综述，具体涉及脂肪分化、成纤维分化、肌源性分化及组织学未分化的诸多病种。该组文献不仅可以为病理医师的日常工作提供指导意义，也可以作为未来研究的基础。为帮助大家更好的了解相关病种及知识点，我们将该组文献分次编译介绍给大家。本期介绍的是日本病理专家Makise和Yoshida撰写的CIC重排肉瘤相关内容。

简介

Ewing肉瘤为典型的小圆细胞肉瘤，目前的定义是FET家族基因成员之一（一般是EWSR1）和ETS转录因子家族成员之一的基因融合相关肿瘤。后续研究又发现了无FET::ETS基因融合的未分化小圆细胞肉瘤，并将其称为Ewing样肉瘤。分子病理及表型研究已证实，Ewing样肉瘤并非一个单独病种，而是包括了不同于Ewing肉瘤的几种肉瘤类型。最新版的世界卫生组织软组织肿瘤分类将这类病变分为三种：CIC重排肉瘤，伴BCOR遗传学改变的肉瘤，伴EWSR1::非ETS融合的小圆细胞肉瘤。其中最为常见的就是CIC重排肉瘤，约占Ewing样肉瘤的60-70%。

CIC重排肉瘤尽管以分子特征为定义，但其分类并不仅仅是基因分析，因为该肿瘤光镜层面具有特征性的组织学及免疫组化特征。此外，分子检测CIC融合仍存在一些困难，比如临床实践中并不总是可以进行这以检测。根据最新版的软组织及骨肿瘤世界卫生组织分类著作所述，该肿瘤的诊断中并不强制要求检测CIC融合，但部分病例中作为理想标准。

历史回顾

长期以来，CIC重排肉瘤都是归于Ewing肉瘤及其他原始表现肉瘤范畴的。1992年发表的两篇文献中，分别在“胚胎性横纹肌肉瘤”和“未分化/胚胎性横纹肌肉瘤”中发现了t（4;19）（q35.1;q13.1）和t（4;19;12）（q35;q13.1;q13）异位。后续又在一些伴原始圆细胞形态、局灶有黏液样特征的高度侵袭性儿童肉瘤中发现了t（4;19）（q35;q13.1）易位。不过，直至2006年在2例伴t（4;19）（q35;q13）的“Ewing样肉瘤”中确定有CIC::DUX4融合转录，该瘤种才得到了广泛认可。此后文献中报道了200多例CIC重排肉瘤，且逐渐发现了CIC::DUX4之外的其他融合方式，如CIC::FOXO4融合。CIC::NUTM1融合目前被视为CIC重排肉瘤而不是NUTM1重排肿瘤，因为其形态学、转录谱、DNA甲基化谱都和CIC::DUX4融合肉瘤存在重叠。

分子机制

位于19q13.2的CIC基因编码转录抑制因子CIC，与ATXN1和ATXN1L形成复合物。CIC重排总是发生于外显子内，最常见于20号外显子，罕见于12号、15号、16号、18号、19号外显子。断裂点的碱基序列常有微同源序列（microhomology sequences）和/或插入。部分病例中，CIC融合到DUX4中的非转录区域，导致断裂点后立即出现终止密码子。CIC融合产物中，CIC的C末端缺失，但其抑制功能转变为反式激活，CIC的靶向基因异常出现异常过表达，具体如PEA3家族基因（ETV1、ETV4、ETV5）、CCND2、MUC5AC等。

DUX4是最常见的CIC融合配体（约为95%）。DUX4在早期胚胎发育中具有重要作用，但在成熟躯体组织中是转录沉默的，但睾丸和胸腺例外。DUX4::IGH融合及后续DUX4过表达可见于青少年及年轻成人的急性B细胞淋巴母细胞白血病。

DUX4之外的CIC融合配体还有：NUTM1、NUTM2A、LEUTX、FOXO4、CREBBP、AXL、CITED1、SYT及一个非注释区（unannotated region）。CIC融合配体基因中常有转录活性结构域。CIC重排肉瘤中其他曾有检出、但并不总是存在的遗传学异常还有MYC扩增、8号染色体三体、1p缺失。CIC重排肉瘤的核型一般较简单，但有时也可较为复杂，尤其是化疗后。

临床特征

CIC重排肉瘤可发生于任何年龄的患者。不过，最常见于年轻成人，年龄中位数约30岁。男性稍多见。主要部位为深部软组织（约占85%），包括四肢及体腔。表浅部位的肿瘤也有报道，如皮肤。该肿瘤很少（约10%）发生于内脏器官，但可累及中枢神经系统、心脏、肺部、胸膜、肾脏、子宫、胃肠道。原发于骨者罕见，约为5%，这和Ewing肉瘤不同。CIC::NUTM1融合的肉瘤尤其好发于中枢神经系统及椎旁区域，常有骨累及。CIC重排的肉瘤具有高度侵袭性，确诊时就常伴多处转移（约40%），具体转移部位如肺部、淋巴结。

影像学特征

MRI中，CIC重排的肉瘤为深部（如前所述，有时可表浅）较大的分叶状肿物。典型特征包括注射对比剂后增强、坏死、病变周围水肿、流空效应（flow voids）。无钙化，有一项研究提出其平均SUVmax为13.2。

治疗及预后

关于CIC重排肉瘤的最佳治疗方案，还有待确定。不过患者一般会接受多种治疗，包括手术、化疗、和/或放疗。进展期患者多按照Ewing肉瘤方案进行化疗，但效果差，极少数例外。按照Ewing肉瘤方案和按照高级别梭形细胞肉瘤方案治疗，文献中报道效果并无明显差异。不过需要注意的是，也有按照Ewing肉瘤方案治疗后长期生存的个案报道。帕唑帕尼（pazopanib）、派姆单抗（pembrolizumab）、紫杉醇的治疗效果也较差。

CIC重排肉瘤的5年总生存率为17-43%，生存时间中位数为12-18个月。这类患者的预后要比Ewing肉瘤预后显著更差。目前尚未确定预后相关因素。

未来研究方向

ATXN/ATXN1L重排肉瘤

近些年，在中枢神经系统报道了少数与CIC重排肉瘤存在表型和DNA甲基化特点重叠、但并无CIC融合的肉瘤。尽管这些肿瘤中少数存在CIC基因的移码突变，但大部分是涉及ATXN1或ATXN1L的其他融合，具体如ATXN1/ATXN1L::NTUM2A、ATXN1::DUX4、ATXN1::NUTM1。

ATXN1及其旁系同源物ATXN1L和CIC形成转录抑制复合体，在正常脑发育中发挥重要作用。ATXN1/ATXN1L::NUTM1/NUTM2A/DUX4融合蛋白仍维持与ATXN1/ATXN1L形成复合物的能力。这类肿瘤会按照与CIC重排肉瘤相似的方式活化CIC靶向基因。根据其组织学、免疫组化特征、DNA甲基化特点方面的相似性，ATXN1/ATXN1L重排肉瘤可能属于CIC重排肉瘤家族，提示这CIC重排肉瘤的概念可能会有扩展。

新型治疗方案的探索

CIC重排肉瘤对现有化疗方案疗效差，因此急需新型治疗方案。已经做了临床前研究、可能有效的药物包括硼替佐米（26S蛋白酶体抑制剂）、克唑替尼（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）、dinaciclib（CDK2抑制剂）、linsitinib（IGF-1R抑制剂）、BCI（DUSP6抑制剂）、iP300w（P300/CBP抑制剂）、adavosertib（WEE1抑制剂）、结合烷化剂的dactolisib（双重AKT/mTOR抑制剂）。

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参考文献

[1]Makise N, Yoshida A. CIC-Rearranged Sarcoma. Surg Pathol Clin. 2024;17(1):141-151.

doi:10.1016/j.path.2023.06.003