间皮瘤是来源于间皮细胞的、罕见的侵袭性肿瘤。尽管极为罕见，但该肿瘤也可以发生于儿童，且与成人间皮瘤相比存在诸多差异。具体来说，儿童间皮瘤的环境暴露因素、尤其石棉接触史似乎并非主要致病因素，特异性基因重排才是驱动该肿瘤的主要原因。相关分子改变为未来的靶向治疗提供了机会，因此了解儿童间皮瘤的相关知识点对于临床诊疗具有重要意义。

匹兹堡大学医学中心儿童病理专家Zambrano等人曾在《Adv Anat Pathol》杂志发表综述，详尽介绍了儿童间皮瘤流行病学、发生机制、病理诊断及临床处理等相关知识。为帮助大家更好的了解相关知识点并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

儿童间皮瘤概述

间皮瘤是源自胸膜、腹膜、心包的间皮细胞来源的罕见、侵袭性肿瘤，少见情况下也发生于睾丸鞘膜。间皮瘤中，发生于20岁之前者占比约2%至5%；据估计，儿童间皮瘤的发生率为0.5-1例/千万人/年。

文献中第一例儿童间皮瘤的报道，是1886年报道的一例6岁男孩、右侧胸膜孤立性肿物；第一组儿童间皮瘤的文献则是1964年报道了4例患者。复习相关文献，发现儿童间皮瘤的首发年龄中位数11.9岁至12.6岁不等；最年轻的患者为6周女孩的腹膜间皮瘤。

成人间皮瘤中，男女之比可高达5:1；但儿童间皮瘤的男女性别分布近乎相等。不过也有报道称女：男之比为2:1。成人主要为胸膜间皮瘤，但年轻患者的间皮瘤分布在胸膜和腹膜的几率近似，其他解剖部位（如心包、睾丸鞘膜）者较为少见。对于儿童来说，尽管有研究称其解剖分布和成人者相似，即胸膜为主（64%）、远超过腹膜（32%）和心包（4%），但也有报道称儿童恶性间皮瘤以心包来源为主、高达68%。与此同时，一项确诊时为40岁或以下（年龄范围12-38岁，年龄中位数32岁）间皮瘤患者的研究中发现，腹膜间皮瘤患者占比78%，胸膜间皮瘤占16%，1例心包间皮瘤，1例两处间皮瘤（胸膜及心包）。

就儿童间皮瘤的性别和解剖部位关系来说，胸膜间皮瘤多见于男孩，腹膜间皮瘤更多见于女孩。

间皮瘤的初始症状并无特异性，具体也取决于受累部位。某些研究中发现，最常见症状按照降序依次为：腹痛或胸痛，腹部膨隆/腹水，一般状态差、体重减轻、呼吸困难、咳嗽、发热、阴囊疼痛、贫血、心包炎、阴囊鞘膜积液。罕见情况下，腹膜间皮瘤为偶然做出诊断。部分患者会表现为远处转移，具体如肝脏、骨、远处淋巴结、卵巢、肺部。此外，还有1例儿童腹膜间皮瘤伴脑膜转移导致患者出现进行性昏迷的报道。

鉴于间皮瘤初始症状相对没有什么特异性，因此患者偶尔会被诊断为其他病种，具体如Whipple病、结核病、肠系膜淋巴管瘤、其他恶性肿瘤、或感染性/炎症性腹膜病变。此外，还有2例十几岁腹膜间皮瘤被临床误诊为自身炎症综合征（autoinflammatory syndrome）、炎症性肠病的报道。

由于MRI可以评估病变范围，因此是常用影像学检查。增强、脂肪饱和MRI成像用于确定间皮瘤的累及，尤其是存在液体时。增强MRI要比T2加权相和短时间反转恢复序列更有帮助，因为后两者不能鉴别液体的亮信号和异常增厚的间皮层。此外，PET-CT也可能有助于间皮瘤的分期和疗效监测。

从发生机制来说，间皮瘤的发生有两大易感因素，即环境因素和遗传学因素。就环境因素而言，成人间皮瘤大部分与环境中的石棉接触有关。也正是由于石棉致癌的时间较长（估计为30年），因此美国成人间皮瘤患者的年龄中位数约73岁。不过，也有年轻人间皮瘤与石棉相关的报道，比如初始石棉接触在6-11岁、间隔11-34年后发生间皮瘤。

有纳入300多例儿童间皮瘤的文献中发现仅3例儿童患者可能与石棉接触有关。还有80例儿童间皮瘤的研究发现，仅4例有已知危险因素接触史，即2例为石棉接触，1例接受过放疗，1例宫内用过异烟肼。有过恶性肿瘤病史的儿童间皮瘤有过3例报道，具体涉及急性白血病、肾母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤。

其实大规模人群研究并未发现儿童间皮瘤有地域聚集特征，这与环境导致相关病变是相冲突的。可能与间皮瘤病因相关的环境因素中，还曾提出过与石棉接触无关的其他方面，具体如：某些物质的接触（镍，二氧化硅，铍），人造纤维（沸石，毛沸石，丝光沸石），有机化学原料（聚氨酯，柄曲霉素，环氧乙烷，亚硝胺），某些病毒，慢性炎症。

就间皮瘤发生的遗传学因素来说，主要涉及BAP1、CDKN2A、ATM和其他相关基因。最近研究发现BAP1基因的种系性致病突变可导致患者对间皮瘤及其他恶性肿瘤（如黑色素瘤）易感。这在胸膜间皮瘤中要比腹膜间皮瘤中更为明显。具有这一基因种系突变的患者甚至仅少量石棉接触就可以发生间皮瘤；但其总体预后较好，生存时间更长。

需要注意的是，目前还没有具有BAP1基因异常的儿童间皮瘤病例报道。家族性间皮瘤中，早已报道与CDKN2A基因所在9号染色体短臂缺失、或该基因的点突变有关。但目前也没有儿童病例具有该基因异常的相关病例报道。

共济失调-毛细血管扩张症（ataxia-telangiectasia，A-T）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特点是进行性的神经退行性变、免疫缺陷、染色体不稳定，是继发于ATM基因突变所致。由于对DNA双链断裂的响应有缺陷，因此A-T患者发生多种恶性肿瘤的风险增加，主要是淋巴瘤、白血病。文献中有2例这种情况下发生间皮瘤的儿童病例报道，分别为4岁男孩腹膜间皮瘤和16岁男孩胸膜间皮瘤，两人分别在确诊后8个月、20个月时死亡。

罕见情况下，间皮瘤还见于具有p53基因和NF2基因种系突变的患者，二者分别见于Li-Fraumeni综合征和神经纤维瘤病2型情况下。不过，按照本文原作者所述，目前还未见儿童相关病例。

目前对于儿童间皮瘤的最佳治疗方案还并没有相关数据。目前建议多学科讨论后根据成人相关治疗建议来确定治疗方案，且至少应包括一个专业的肿瘤内科医师、一个手术医师以讨论腹膜肿瘤时的减瘤手术和腹腔热灌注化疗。有研究表明这两种方案的联合应作为有适应症患者的一线治疗方案。也有联合化疗和放疗的相关报道，但在减瘤手术和腹腔热灌注化疗出现之前，预后很差。不过对于术后有残留、或有淋巴结转移、以及肉瘤样亚型间皮瘤患者来说，还是要进行系统化疗。治疗后复发的情况可能会迟至7年，因此还需长期随诊。

间皮瘤的发生机制与治疗中，已有肿瘤免疫微环境和免疫检查点的相关报道。因此抗PD1的药物可用于成人胸膜间皮瘤的二线治疗，且已有相关临床试验。儿童间皮瘤因为病例极少，因此目前这方面研究极少。鉴于针对ALK改变的酪氨酸激酶抑制剂可能会有获益，因此间皮瘤患者应考虑做ALK突变检测，且克唑替尼和色瑞替尼都在阳性病理中表现出了令人振奋的效果。

广泛间皮瘤的患者5年生存率一般较差，但也有某些患者通过化疗、手术及放疗后达到了50%。随着相关分子改变的确认及靶向治疗的进展，希望未来其预后会有显著改善。

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参考文献

[1]Zambrano E, Matoso A, Reyes-Múgica M. Mesotheliomas in Children. Adv Anat Pathol. 2023;30(4):275-279.

doi:10.1097/PAP.0000000000000403