病理诊断领域存在一个“惯例”：一项免疫组化标记，总是在刚发现的时候对某一病种存在较好的特异性，但随着应用经验的增多，会逐渐发现失去最初的风采。导致这一现象的原因可能不一而足，但的确是值得我们临床病理医师注意的问题之一。

法国波尔多大学病理专家Cammareri等人在《Virchows Arch》杂志发表了自己的研究，指出黑素细胞肿瘤良恶性鉴别的较好标志物-PRAME可表达于诸多软组织肿瘤，为我们临床应用该标记指明了新的注意事项。为帮助大家更好的了解相关知识点并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

研究简介

免疫组化PRAME检测在皮肤病理中非常有帮助，因为大部分恶性黑素细胞增生性病变中会有该标记的弥漫（>75%的瘤细胞）阳性，而良性时则罕见阳性。这方面内容详见本公众号此前编译介绍的文章-《黑素细胞肿瘤诊断中的免疫组化PRAME》https://mp.weixin.qq.com/s/qpLB2kBSmXkx3hacGhnkhQ。不过，目前该标记在非黑素细胞肿瘤中的作用研究较少，即使有个别研究也主要是针对软组织肿瘤、在组织微阵列中进行。

有鉴于上述情况，本文原作者对350例不同类型的软组织肿瘤及类似病变的组织学标本进行了免疫组化PRAME检测，希望评估其可能的诊断意义。

研究结果

该研究共计纳入组织学类型50种以上、350个病例，其中良性59例，中间恶性58例，恶性233例；具体包括：脂肪性肿瘤、纤维母细胞性和肌纤维母细胞性肿瘤、血管肿瘤及畸形、平滑肌肿瘤、骨骼肌肿瘤、外周神经鞘肿瘤、骨和软组织的未分化小圆细胞肿瘤、消化系统间叶性肿瘤、分化未定肿瘤、黑色素瘤（包括肢端型、真皮的、结节状、黏膜、转移性、去分化/未分化）、皮肤软组织肿瘤、胸部SMARCA4缺陷型未分化肿瘤、脊索瘤、双相型滑膜肉瘤。具体信息可移步原文。

对于具体免疫组化表达结果来说，脂肪性肿瘤中，黏液性脂肪肉瘤（11/11）均表达PRAME，阳性程度1+至4+不等，9例为弥漫、强阳性。其他类型的脂肪肉瘤均为阴性，如去分化脂肪肉瘤（n=10）、多形性脂肪肉瘤（n=5）。梭形细胞脂肪瘤也并不表达该标记（n=5）。

对于纤维母细胞性和肌纤维母细胞性病变来说，2例（n=5）纤维肉瘤型隆突性皮肤纤维肉瘤阳性表达，阳性程度1+至2+，且经典区域和纤维肉瘤区域都是局灶着色；1例低级别纤维黏液样肉瘤（n=5）中也是局灶的1+。相反，所有的经典型隆突性皮肤纤维肉瘤（n=5）、结节性筋膜炎（n=5）、孤立性纤维性肿瘤（n=10）、炎性肌纤维母细胞肿瘤（n=47）、黏液性炎性纤维母细胞肉瘤（n=3）、黏液纤维肉瘤（n=8）均为阴性。

就血管病变来说，血管肉瘤中10例（n=15）阳性，阳性程度2+至4+不等，6例为弥漫性、强阳性；1例（n=5）Kaposi肉瘤为1+阳性。需要注意的是，这10例阳性的血管肉瘤中，6例为放疗所致，且均为3+至4+的阳性。相反，其他所有血管病变均为阴性，具体有：非特指型血管瘤（n=7）、淋巴管瘤（n=3）、非典型血管病变（n=5）、血管畸形（n=4）、血管内乳头状内皮增生（n=2）、上皮样血管内皮瘤（n=3）。

平滑肌和骨骼肌的肿瘤方面，2/15的平滑肌肉瘤、2/6的腺泡状横纹肌肉瘤、2/3的多形性横纹肌肉瘤、7/7的胚胎性横纹肌肉瘤表达PARME。2例平滑肌肉瘤的着色分别为1+和4+，着色范围局灶至弥漫；2例腺泡状横纹肌肉瘤的着色则仅为1+，着色范围局灶至弥漫，但更为局限；胚胎性横纹肌肉瘤和多形性横纹肌肉瘤的阳性范围更广泛，且主要为3+至4+。

胃肠道间质性肿瘤方面，所有胃肠道间质瘤（n=7）、胃肠道透明细胞肉瘤（n=5）均不表达PRAME。外周神经鞘肿瘤方面，9/12的恶性外周神经鞘肿瘤表达该标记，结果1+至4+不等，中等至强阳性为主。相反，所有神经纤维瘤（n=5）、施万细胞瘤（n=6）、颗粒细胞瘤（n=4）、恶性色素性神经鞘肿瘤（n=9）均为阴性。

分化未确定的肿瘤中，主要呈强阳性表达PRAME的病种有：滑膜肉瘤（11/11，1+至4+），动脉内膜肉瘤（7/7，1+至4+），NTRK重排的梭形细胞肿瘤（2/4，1+至3+），未分化多形性肉瘤（2/12，3+至4+）。就所有的透明细胞肉瘤来说，仅1例（n=10）表达，且为中等范围、1+。检测的其他肿瘤均为阴性，具体包括：肌上皮瘤（n=4）、血管瘤样纤维组织细胞瘤（n=4）、骨化性纤维黏液样肿瘤（n=4）、PEComa（n=6）、腺泡状软组织肉瘤（n=2）、上皮样肉瘤（n-5）、骨外黏液样软骨肉瘤（n=5）。

对于未分化小圆细胞肉瘤来说，本文所检测的肿瘤均表达PRAME，但具体比例和阳性范围不一：CIC重排肉瘤8/8，1+至4+不等，4例为弥漫、强阳性；Ewing肉瘤为2/10例，1+至4+不等，阳性范围广；伴BCOR改变的肉瘤2/5例，分别为中等范围的2+和4+。

所检测的皮肤软组织肿瘤中，所有的真皮纤维瘤（n=5）和真皮多形性肉瘤（n=7）均不表达，7例非典型纤维黄色瘤中有1例为少数区域的2+。

其他罕见肿瘤和类似肉瘤的病种中，胸部SMARCA4缺陷型未分化肿瘤（5/5，均为4+）、双相型滑膜肉瘤（3/3，1+至4+不等）均为阳性。所有脊索瘤（n=7）均为阴性。黑素细胞肿瘤中，20例黑色素瘤均为PRAME阳性（1+者3例，3+者3例，4+者14例）；需要注意的是，2/3例的去分化黑色素瘤（不表达S100、SOX10、Melan-A、HMB45、MiTF）弥漫、强阳性表达PRAME。

需要说明的是，该研究中肿瘤周边有诸多正常组织、且也有正常组织的外对照供评估。正如所料，PRAME表达于曲细精管中的精原细胞，在皮肤的皮脂腺中为胞质着色。下述正常成人组织和结构中均为阴性：脂肪组织，肌组织（平滑肌和横纹肌），皮肤和皮肤附属器（皮脂腺例外），神经，外周神经鞘，血管，骨组织。此外，下述器官中的上皮和结缔组织成分也都是阴性：甲状腺，肝脏，乳腺，肾脏，消化道，肺，前列腺。

需要注意的是，本文原作者注意到某些伴显著黏液样基质的肿瘤类型中会存在一些肿瘤细胞胞质非特异性着色的罕见病例，如黏液样脂肪肉瘤，黏液样纤维肉瘤，骨外黏液样软骨肉瘤。

图例赏析

图1.常见表达PRAME的间质性肿瘤：（左）胚胎性横纹肌肉瘤；（中）CIC重排的肉瘤；（右）动脉内膜肉瘤。

图2.常见表达PRAME的间质性肿瘤：（左）血管肉瘤；（中）经典型恶性外周神经鞘肿瘤；（右）滑膜肉瘤。

图3.常见表达PRAME的间质性肿瘤：（左）黏液样脂肪肉瘤；（中）双相型滑膜肉瘤；（右）胸部SMARCA4缺陷型未分化肿瘤。

图4.去分化的黑色素瘤，表达PRAME。

图5.不表达、或罕见表达PRAME的间质性肿瘤：（左）腺泡状横纹肌肉瘤；（中）Ewing肉瘤；（右）去分化脂肪肉瘤。

图6.不表达、或罕见表达PRAME的间质性肿瘤：（左）血管瘤；（中）恶性色素性神经鞘肿瘤；（右）软组织透明细胞肉瘤。

图7.骨外黏液样软骨肉瘤，PRAME免疫组化有胞质着色；这一着色为非特异性，常见于伴显著黏液样间质的肿瘤中。

小结

本文通过对350例软组织肿瘤及类似病变的研究表明，PRAME并非如最初所认为的那样对黑色素瘤高度特异。不过该文也发现，该标记在某些形态学重叠肿瘤中的表达模式相反，因此可能可以用于相关鉴别诊断。同时本文还扩展了PRAME阳性肿瘤的谱系，为将来可能的抗PRAME靶向治疗做了知识储备。

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参考文献

[1]Cammareri C, Beltzung F, Michal M, et al. PRAME immunohistochemistry in soft tissue tumors and mimics: a study of 350 cases highlighting its imperfect specificity but potentially useful diagnostic applications. Virchows Arch. 2023;483(2):145-156.

doi:10.1007/s00428-023-03606-6