一、临床资料

患者男性，48岁。5个月前患者无明显诱因出现右侧颈部鹌鹑大小类圆形包块，活动度尚可，边界清，无明显压痛，无破溃及渗血，患者未予以重视。2个月前，患者自觉右侧颈部包块逐渐增大，伴有压痛，午后及夜间伴有发热，最高温度39.5℃，伴有乏力、纳差，无咳嗽咳痰、心慌气促、盗汗，经消炎药、止痛药治疗后，包块仍进行性增大，最大径约10cm，边界不清，活动度差，疼痛明显，发热无明显缓解。胸部CT：左肺上叶条索影、结节影，左肺下叶含气囊腔影，考虑感染性病变。颈部CT：右颈部、胸廓入口区域见多发结节、团块影，密度不均匀，边界不清，部分融合，周围脂肪间隙模糊，增强不均匀强化，考虑肿瘤性病变。遂行彩超引导下浅表包块穿刺活检。术后病理诊断：（右颈部淋巴结）ALK 阴性间变性大细胞淋巴瘤。免疫组化：Pax-5、CD30、MUM-1、CD4、CD7阳性，CD3(弱+)，c-myc（约40%+），Ki-67(约60%+)，CD8、CD2、CD15、EMA、ALK、CD20、S-100、TTF-1、Syn、P40阴性。EBER及结核脱氧核糖核酸检测阴性。

二、讨论

间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)属于外周成熟T细胞淋巴瘤亚型，于1985 首次年报道，其病理形态多样，免疫表型表现为CD30强表达和T细胞标志物不同程度缺失，根据临床和分子学特点，WHO将ALCL分为4种亚型: 原发系统性ALK阳性ALCL(ALK+ALCL)、原发系统性ALK 阴性ALCL(ALK-ALCL)、原发皮肤型ALCL(PC-ALCL)、乳房植入物相关ALCL(BI-ALCL)。其中约60-85%的病例出现染色体易位t(2;5)，其2p23处的ALK(间变性淋巴瘤激酶)基因与5q35处的NPM(核磷小体)基因融合，导致ALK蛋白表达，ALK阴性ALCL缺乏ALK基因易位重排和ALK蛋白表达，是ALCL的一种少见亚型。ALK表达是一个重要的预后因素，ALK阴性ALCL患者预后较差，发病时间较短，总体生存期较短，5年生存率为40%。

ALK阴性ALCL发病率低，好发于40岁以上中老年人，男性略多见。临床多表现为发热及全身多处淋巴结肿大，少数病例可累及结外组织，主要包括皮肤、骨、软组织、肺、乳腺、肝及纵隔，肠道及中枢神经少见。ALK阳性ALCL根据形态特征分为五种不同的组织亚型：普通型、淋巴组织细胞型、霍奇金样型、小细胞型和混合型。其中普通型最多见，约占60%，该型瘤细胞形态多样，可见单核、多核瘤巨细胞及标志性肿瘤细胞；小细胞型占5%-10%，主要由小到中等大小的肿瘤细胞组成，胞质透明或淡染，胞膜呈煎蛋样，核形不规则，呈肾形或马蹄形，可见瘤细胞围绕血管生长；淋巴组织细胞型约占10%，主要由肿瘤细胞和大量反应性组织细胞组成，瘤细胞较小，成团或散在分布，胞质淡染或嗜酸，核形不规则；霍奇金样型约占3%，可见多形性瘤细胞及炎性背景，增生的纤维细胞将肿瘤组织分割成结节状，类似结节硬化型霍奇金的形态结构；混合型约占15%，由以上4种形态不同比例混合组成。ALK阴性ALCL则表现出与前者相似的病理形态，但小细胞型通常不可见，镜下可见淋巴结部分或完全破坏，瘤细胞呈弥漫或聚集性生长，瘤细胞大小不一，形态多样，可见标志性肿瘤细胞，其特点为胞膜清楚，胞质丰富、淡染、嗜酸或嗜碱，胞核卵圆、分叶状、肾形、马蹄形或面包圈样，染色质粗糙，核仁明显，核分裂象多见，可见核内假包涵体。肿瘤细胞具有黏附性，常呈片巢状排列，有时在淋巴窦内侵犯特征显著，易误诊为转移癌或恶性组织细胞疾病等，肿瘤细胞组织学形态可类似肉瘤、生殖细胞肿瘤、恶性黑色素瘤等多种疾病，但出现标志性瘤细胞是其共同特征。免疫表型：肿瘤细胞胞膜和核旁高尔基体区强表达CD30，不同程度表达T细胞标志物、TIA-1、GrB 及EMA，但不表达ALK及B淋巴细胞标志物是诊断该肿瘤的关键。

鉴别诊断：(1)转移性疾病:低分化癌、恶性黑色素瘤、胚胎性癌等 发生淋巴结转移时，形态上易与ALK阴性ALCL相混淆，转移性疾病多有原发灶，免疫表型不同有助于鉴别。(2)弥漫大B细胞淋巴瘤伴间变:弥漫大B细胞淋巴瘤强表达CD20、PAX5等B细胞标记物而不表达T细胞标记物，可与 ALK阴性ALCL鉴别。(3)CD30阳性的非特指外周T细胞淋巴瘤:其与 ALK阴性ALCL相比缺乏间变特征和标志性瘤细胞，无淋巴窦片巢状分布特征，间质可见内皮细胞增生的分支状血管，CD30部分表达或不表达。(4)经典型霍奇金淋巴瘤：富于细胞的经典型霍奇金淋巴瘤中的HRS细胞常表达CD30、CD15、PAX5，免疫组化应同时选用B、T细胞系列标志物、细胞毒分子等，并结合IG和TCR基因重排检测与之鉴别。（5）原发性皮肤型ALCL:常表现为单个皮肤结节或肿块伴溃疡，形态学和免疫组化与ALK阴性ALCL相似，需结合临床除外ALK阴性ALCL累及皮肤。（6）ALK阳性ALCL：形态学和免疫组化与ALK阴性ALCL相似，但不表达ALK，生物学上两者属于不同实体，ALK阳性ALCL多见于年轻患者，以男性为主，5年生存率达85%，预后较好。

ALK阴性ALCL包括两个特殊的基因易位:其中最常见的易位(约占 30%)是位于6p25.3的DUSP22-IRF4位点的基因重排，预后同ALK阳性ALCL;另一易位为位于3q23位点的TP63 基因重排，见于约8%的病人，其预后较差，根据CSCO2023淋巴瘤诊疗指南要求对ALK阴性 ALCL常规进行DUSP22/IRF4或TP63基因重排检测以指导治疗。目前ALK阴性ALCL没有统一的标准治疗，多使用的是侵袭性B细胞淋巴瘤的经验性化疗CHOP方案，其他化疗方案也可能有效，但目前所有化疗方案的疗效均不理想，肿瘤容易复发。有研究认为对于年轻且健康的顽固性或复发性ALK阴性ALCL患者，建议采用高剂量的药物化疗获得全缓解后再联合自体干细胞移植来进行治疗，可以获得不错 的治疗效果。关于ALK抑制剂，第一代抑制剂(克唑替尼)已普遍用于ALCL治疗中，第二代抑制剂(阿来替尼、塞瑞替尼和布加替尼)目前主要用于非小细胞肺癌，只有少数报道应用在ALCL并取得了显著的作用，第三代抑制剂正在研发当中。

图1.肿瘤细胞以大细胞为主，形态多样，核形不规则，

图2.肿瘤细胞呈巢状分布

图3.免疫组化CD30(+)

图4.免疫组化ALK（-）