分子时代学病理-多癌种中的ALK融合

强子华夏病理 2023-12-08 6335 评论

[导读] 编译整理：强子

概述

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）改变可见于包括淋巴瘤在内的约3.3%的恶性肿瘤（即广义的“癌”）中。根据相关研究结果，美国FDA也已批准了多种ALK抑制剂用于不同病种。有鉴于此，美国威斯康星医学院癌症中心专家Shreenivas曾在《NPJ Precis Oncol》发表综述，详尽介绍了诸多肿瘤类型中ALK改变的相关知识点，并简单介绍了ALK抑制剂用于相关病种时的适应症。为帮助大家更为简洁的了解相关知识点并应用于临床病理沟通，我们将该文要点编译介绍如下。

ALK基因改变越来越受到关注，因为这是一种涉及实体瘤和造血系统恶性肿瘤的广谱癌症标记物。ALK的活化型改变（突变、扩增、融合/重排）可见于多种恶性肿瘤，包括但不限于下述瘤种：非小细胞肺癌（non-small lung cancer,NSCLC），间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large-cell lymphoma,ALCL），炎性肌纤维母细胞肿瘤（inflammatory myofibroblastic tumors,IMT），神经母细胞瘤，炎性乳癌。

癌症患者中，约3.3%可见ALK遗传学改变，但ALK融合/重排更为少见。非融合的ALK改变具体是指突变、扩增及免疫组化ALK阳性。有大规模基因组研究发现ALK融合/重排的检出率仅为0.5-0.8%。就NSCLC来说，ALK融合/重排的几率超过30%；相反，非NSCLC中仅约0.2%。除NSCLC外，IMT和ALCL中ALK融合最为多见，二者几率分别为约50%、约50-80%。NSCLC中的ALK融合配体最常见为EML4（约占83.5%）；非NSCLC中的ALK融合配体变化较大，EML4仅占约31%。

具有ALK改变的部分肿瘤及临床意义简介

乳腺癌（包括炎性乳癌）：对所有乳腺癌来说，ALK基因扩增可见于约13%的病例；三阴型乳腺癌或炎性乳癌中更为常见。炎性乳癌中75-80%可有ALK拷贝数获得及扩增；乳腺癌中约2.4%可见EML4-ALK融合。美国癌症研究协会基因组数据库中的结果表明，约1.8%的乳腺癌可见ALK突变。需要注意的是：很多炎性乳癌中虽然ALK拷贝数高获得及扩增，但免疫组化ALK可能并无阳性。此外，文献中对ALK抑制剂在ALK扩增乳腺癌中的效果还没有很好的描述。

多形性胶质母细胞瘤：所有胶质母细胞瘤中，约0.2%存在ALK扩增；美国癌症研究协会基因组数据库中的多形性胶质母细胞瘤中，约2.7%存在ALK突变；表达ALK的儿童胶质母细胞瘤病例中，PPP1CB-ALK融合占比约43%，ALK扩增占比31%。需要注意的是，40%以上的多形性胶质母细胞瘤中免疫组化ALK过表达，但融合并不常见。

炎症性肌纤维母细胞肿瘤：约50%的病例可见ALK融合；该肿瘤中最主要的ALK改变就是融合；具体融合配体有多种。需要注意的是：该组肿瘤中ALK的表达可能与预后更好有关。如果ALK的融合配体为RNABP2时，一般为上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤，这是炎症性肌纤维母细胞肿瘤中的侵袭性亚型，FDA批准的是克唑替尼用于无法切除、复发、或耐药的ALK异常炎症性肌纤维母细胞肿瘤。

黑色素瘤：Spitz痣和Spitz痣样黑色素瘤中，8-15%的病例与ALK融合有关；美国癌症研究协会基因组数据库中，约7.5%的黑色素瘤可见ALK突变。

非小细胞肺癌：美国癌症研究协会基因组数据库中约3-7%的病例存在ALK融合；ALK扩增的几率约0.02%；ALK突变几率约3.6%。最常见的ALK融合是EML4-ALK融合；目前已有多种ALK抑制剂获批。

神经母细胞瘤：新确诊的神经母细胞瘤中，8-16%具有体细胞性ALK改变；美国癌症研究协会基因组数据库中约12.4%的病例可见ALK突变。约1-2%的神经母细胞瘤为遗传性（常染色体显性），其中近50%具有ALK功能性突变的种系性获得。约1-3%的神经母细胞瘤有ALK扩增。需要注意的是：ALK突变神经母细胞瘤相比ALK野生型病例来说，前者生存时间短、更具侵袭性。神经母细胞瘤中的ALK突变，约85%发生于激酶结构域中的三个位点，分别为R1275、F1174、F1245；最常见突变是R1275Q，占家族性病例的45%、散发性病例的1/3；F1174和F1245突变仅见于散发性病例，二者几率分别约30%、12%。ALK可以与MYCN共扩增或共突变，因为这类基因都接近2p23-24，且这种情况与更具侵袭性有关。

前列腺癌：某些研究中发现ALK基因截断（truncation）可见于约6.4%的病例；9%的前列腺癌中免疫组化可见ALK过表达。已有SLC45A3-ALK融合和ALK F1174C突变的罕见报道。

间变性大细胞淋巴瘤：约80%的儿童病例、约50%的成人病例具有NPM1-ALK融合；美国癌症研究协会基因组数据库中约2.8%的病例可见ALK突变。需要注意的是，FDA批准克唑替尼用于复发或耐药的ALK异常系统性间变性大细胞淋巴瘤儿童患者（1岁及以上）、成人患者。

组织细胞增生症：有针对39例ALK阳性组织细胞增生症的研究中，37例具有ALK重排，27例为KIF58-ALK融合。需要注意的是，ALK融合的组织细胞增生症是罕见的组织细胞肿瘤；最常见的ALK融合配体为KIF5B；其他融合配体还有DCTN1、TPM3、EML4、TFG。

白血病：急性髓系白血病中已有RANBP2-ALK融合的报道；有研究中发现，185例白血病中2例（<1%）具有ALK突变。

多发性骨髓瘤：非分泌性多发性骨髓瘤中，已有TFG-ALK融合的报道。

表1. 多个癌种中已获批的ALK抑制剂

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