高分化的肝细胞病变包括局灶结节性增生（focal nodular hyperplasia,FNH）、FNH样病变、结节性修复性增生、大的修复性结节、肝细胞腺瘤（hepatocellular adenoma,HCA）、异型增生结节、高分化/极高分化的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）。不过，该组病变的形态学之间存在显著重叠，因此诊断中会遇到较大困难，尤其粗针穿刺活检标本中。免疫组化有助于这种情况下的鉴别诊断，且对于腺瘤的分型也有重要意义，而不同亚型的肝细胞腺瘤预后和处理都有所不同。

美国病理专家Chopra和Dhall在《Adv Anat Pathol》杂志发表综述，介绍了高分化肝细胞病变的形态学和免疫组化表现，并根据最新文献介绍了这类病变的临床、形态、免疫组化和分子特征。为帮助大家更好的了解相关知识点并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。需要指出的时，考虑为高分化肝细胞病变之前，需要注意排除与其类似的肿瘤，具体如血管周上皮样细胞肿瘤（尤其胞质嗜酸性者）、伴大量嗜酸性胞质的高分化神经内分泌肿瘤（嗜酸性亚型），这在该文中并未涉及。

局灶性结节性增生

临床及影像学特征

局灶性结节性增生是世界范围内第二常见的肝脏良性病变。与肝细胞腺瘤不同，局灶性结节性增生一般与口服避孕药和肥胖无关。

大部分局灶性结节性增生病例可通过现代影像学技术做出诊断，如MRI及相应的增强、增强超声等。用德国拜耳公司开发的含钆造影剂Eovist进行增强MRI检查，可以鉴别出局灶性结节性增生和肝细胞腺瘤、肝细胞癌：局灶性结节性增生在20分钟的时候还有钆的残留，而肝细胞腺瘤和肝细胞癌并无残留。如果有脂肪存在，则局灶性结节性增生的表现可能会不同寻常、比如类似肝细胞腺瘤；局灶性结节性增生中也可能会有非典型的瘢痕或钙化存在。

病理特征

局灶性结节性增生是局灶血管异常导致的生长改变的结果，是一种非肿瘤性病变。病变中常有伴放射性纤维分隔的中央瘢痕、小胆管反应，小叶间胆管缺失，纤维瘢痕内可见大的营养不良性动脉。

需要注意的是，粗针穿刺活检中其实观察到中央瘢痕和结节状表现的情况非常少见。对于局灶性结节性增生来说，最具特异性的两个组织学特征就是中央瘢痕和小胆管反应（尤其粗针穿刺活检中），最敏感的两个组织学特征则是小胆管反应和结节状表现。少数病例中可能会有胆汁淤积和脂肪变性。纤维化边界处的胆管反应可以通过CK7或CK19免疫组化显示出来。细胞板为1-2层细胞的厚度，但周边可能会有局灶稍厚的细胞板。部分病例中，可能缺乏上述特征中的一条或几条，在粗针穿刺活检标本中这一点尤其明显。

免疫组化

免疫组化表达谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase，GS）有助于局灶性结节性增生的诊断。正常情况下，这一指标表达于中央静脉周围的小叶中央区、1-2层肝板的范围内；局灶性结节性增生的时候，表现为肝静脉相邻肝细胞呈相互吻合的大片状着色、而紧邻纤维束区域的肝细胞不表达，形成特征性的地图样着色。

需要注意的是，尽管大部分局灶性结节性增生都会呈地图样着色，但这一着色模式在粗针穿刺活检中可能并不总是很显著，而可能表现为局灶阳性、或大片肝细胞强阳性但非特征性的地图样。实际上，谷氨酰胺合成酶免疫组化有时难以解读、且粗针穿刺活检中可能难以借此可靠的鉴别局灶性结节性增生和腺瘤。

图1.局灶性结节性增生。本例肝脏肿物粗针穿刺活检，可见中央瘢痕并伴营养不良表现的血管和小胆管反应（A），粗针穿刺标本中表现为结节状病变（C）；免疫组化谷氨酰胺合成酶均呈特征性的地图样着色（B、D）。

谷氨酰胺合成酶的着色模式在HNF1α失活型腺瘤和炎症性腺瘤中与正常肝脏一样，但少数炎症性腺瘤的周边会呈局灶着色；如果粗针穿刺活检取材到这一部位，可能会误判为局灶性结节性增生的地图样着色而将其误判为局灶性结节性增生。关于谷氨酰胺合成酶着色特点的详细讲解，请参阅表1。

表1.谷氨酰胺合成酶免疫组化着色模式及解读

1.静脉周围着色：非病变肝细胞的正常着色；

2.地图样着色：局灶性结节性增生；

3.斑片状着色：非特异性着色，最常见于无β-catenin突变的肝细胞腺瘤、伴CTNNB1中7号或8号外显子突变的肝细胞腺瘤；

4.50%以上的病变细胞呈弥漫性、中至强的胞质着色：此时如为弥漫、均质着色（即90%以上细胞为中至强的胞质着色），则与β-catenin中3号外显子的活化密切相关；如为弥漫性异质性着色（即50-90%的细胞为中至强的胞质着色），则与β-catenin活化（尤其3号外显子突变）的关系没那么密切，与β-catenin中7号或8号外显子突变、WNT信号通路中其他突变（APC、AXINI）的关系没那么密切；

5.染色不确定：与β-catenin活化的关系也不确定。此时可能表现为50%以下的肿瘤细胞呈中至强的着色；也可能表现为肿瘤内着色不一，即部分区域弥漫着色、而部分区域呈斑片状弱阳性。

其实最近也有研究提出，大部分病例中可以通过穿刺活检可靠的诊断出局灶性结节性增生，但有15-20%的病例存在诊断困难，且此时影像学特征也并不明确。该研究还发现局灶性结节性增生诊断中谷氨酰胺合成酶的免疫组化结果判读仅为中等程度一致性。伴显著（>20%）脂肪变性的时候会影响这一标记的着色，具体从无着色到局灶着色都有可能。部分局灶性结节性增生病例中还会有假地图样着色，即着色程度弱、相互吻合的区域更窄、表达局限于肿瘤的周边区域。

按照本文原作者经验，无中央瘢痕的情况下，有助于识别局灶性结节性增生的两个最重要组织学特征是小胆管反应和营养不良性动脉；不过在较小的病变中可能看不到，比如粗针穿刺活检标本中可能看不到这两个特点。本文原作者实际工作中会对高分化的肝细胞肿瘤都进行谷氨酰胺合成酶免疫组化染色，如果有特征性的地图样着色、且组织学也支持，则会诊断局灶性结节性增生；如果免疫组化为静脉周围着色、假地图样着色，则会注意排除其他病变，尤其是炎症性肝细胞腺瘤。

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参考文献

[1]Chopra S, Dhall D. Pathologic Diagnosis of Well-differentiated Hepatocellular Lesions: A Practical Approach to Diagnosis With Particular Focus in Core Needle Biopsies and Utilization of Ancillary Techniques. Adv Anat Pathol. 2023;10.1097/PAP.0000000000000402.

doi:10.1097/PAP.0000000000000402