攻城略地的分子病理-甲状腺肿瘤中的靶向知识要点（一）

强子华夏病理 2023-10-31 6664 评论

[导读] 编译整理：魏建国，王强

分子病理已逐步走入我们的日常诊断工作，由此带来了临床诊疗方案的显著改变。甲状腺病理也不能“幸免”：研究早已明确，甲状腺癌发生过程中的主要分子改变为MAPK和PI3K通路，且已有相关的高效治疗性药物，如多激酶抑制剂。

中国台湾长庚纪念医院病理专家Chu曾在《Surg Pathol Clin》杂志发表综述，对甲状腺肿瘤中相关知识点及实验室检测中的相关问题进行了介绍。为帮助大家更好的了解和应用于临床，我们将该文要点编译介绍如下。

滤泡上皮来源的甲状腺癌分子标记

高分化甲状腺癌

受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）及下游MAPK通路的活化性改变是高分化甲状腺癌中的主要驱动性改变。

癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）研究中将甲状腺乳头状癌分为BRAF V600E样（BVL）、RAS样（RL）组。BVL组中主要的驱动为BRAF V600E突变、BRAF融合、RET融合，其特点为甲状腺分化特点降低，组织学上主要为经典型、高细胞亚型、浸润性滤泡亚型；相反，RL组主要为高分化的滤泡亚型甲状腺乳头状癌，其驱动改变是N/H/KRAS突变、EIF1AX突变、非V600E的BRAF突变、PAX8::PPARG融合。

后续有研究对滤泡模式的甲状腺肿瘤进行了大量转录分析，具体涉及滤泡性腺瘤、滤泡癌、滤泡亚型乳头状癌，并纳入了经典型乳头状癌做对比。该研究除证实了前述TCGA研究结果外，还确定了新的非BRAF非RAS（NBNR）组病变，具体涉及IDH1、DICER1、EIF1AX、PTEN、SPOP、SOS1突变和PAX8::PPARG重排。与前述RL组相似，NBNR组的特点也是高分化肿瘤，并有甲状腺功能和代谢相关的基因表达。所有的滤泡性腺瘤、滤泡癌病例和大部分包裹性滤泡性亚型甲状腺乳头状癌一样，都归为RL组和NBNR组。相反，侵袭性滤泡亚型甲状腺乳头状癌的转录表达不一，归为BVL组和RL组的几率近似。

激酶融合多见于儿童甲状腺乳头状癌、辐射相关甲状腺乳头状癌，具体比例分别高达56%、41%，在成人甲状腺乳头状癌中的比例也高达25%。这三组人群中，最常见的重排激酶基因是RET，其次为NTRK；其他相关激酶融合还有BRAF、ALK、ROS1，罕见情况下也有MET的融合。RTK融合中，配体基因一般提供二聚体结构域，使得激酶结构域出现配体无关的二聚体化和活化；相反，涉及RAF家族丝氨酸/苏氨酸激酶的基因融合（如BRAF）会因并不携带二聚体结构域的配体基因序列取代5’端的自抑制结构域编码序列而导致异常活化。未曾治疗的情况下，BRAF V600E突变和RAS突变是互斥性存在的，但也发现可同时存在很多其他突变。

已有几项研究报道了激酶融合驱动甲状腺乳头状癌的独特临床病理特征。细针穿刺标本中，NTRK和ALK融合肿瘤常见中间类型的细胞学特征，大部分病例TBS分类为III类和IV类。也有其他研究发现V类和VI类的比例较高，这可能是观察者间变异所致，也还需进一步研究。这类肿瘤组织学上常见的特征有：多结节状生长，肿瘤内纤维化，淋巴-血管播散。RET融合早已明确与弥漫性硬化亚型甲状腺乳头状癌有关，其特点为广泛淋巴-血管受累、间质纤维化、淋巴细胞浸润、鳞状化生。ALK融合肿瘤常见为滤泡莫斯。NTRK融合病例中一个有趣表现是肾小球样乳头状结构形成。

除甲状腺乳头状癌外，甲状腺原发的分泌性癌也是ETV6::NTRK3融合甲状腺癌中的罕见类型。组织学上，该肿瘤可呈微囊状、管状、实性生长，并有嗜酸性分泌物；细胞核空泡状，可见明确核仁，且可有核沟，罕见情况下会有假包涵体。

攻城略地的分子病理-甲状腺肿瘤中的靶向知识要点（一）

图1. 激酶融合驱动的甲状腺乳头状癌。（A）多结节状生长、肿瘤内纤维化、淋巴-血管播散，都是多种激酶融合中常见形态学表现。（B）RET融合与弥漫硬化亚型有关，且常见淋巴细胞浸润（白色箭头所示）和鳞状化生（黑色箭头所示）；（C）ALK融合肿瘤常为滤泡状结构；（D）NTRK融合肿瘤中常有肾小球样乳头状结构形成（白色箭头所示）。

攻城略地的分子病理-甲状腺肿瘤中的靶向知识要点（一）

图2. 甲状腺原发的分泌性癌是罕见类型的NTRK重排甲状腺癌，一般具有ETV6::NTRK 3融合。该肿瘤的形态学特点为微囊性结构、细胞内和细胞外有嗜酸性分泌物形成的小球；细胞核为低级别表现，有明确核仁。

大部分研究中，都报道融合阳性肿瘤多为侵袭性行为。50%以上的融合阳性甲状腺乳头状癌表现为T3或T4期；儿童、辐射后、成人的情况下确诊时淋巴结转移的比例分别高达81%、39%、75%。

低分化甲状腺癌及间变性癌

高分化甲状腺癌进展为低分化甲状腺癌和间变性癌的同时，伴有突变负荷的增加。除了仍有肿瘤起始性的BRAF/RAS突变和激酶融合外，低分化甲状腺癌和间变性癌常伴其他突变，如TP53、TERT启动子、PI3K/Akt/mTOR通路中的诸多中间信号分子、SWI/SNF染色体重塑复合体、组蛋白调节酶、错配修复蛋白。高级别非间变性癌和间变性癌中，也又影响细胞周期调节的拷贝数改变（如CDKN2A/2B的缺失、CCNE1的扩增）、免疫溢出相关基因的改变。

嗜酸细胞癌

嗜酸细胞癌是指肿瘤细胞内有大量嗜酸性胞质，这是因为线粒体增生导致的，其特点为具有线粒体DNA的突变和拷贝数的改变。71%的嗜酸细胞癌中可见非沉默性（nonsilent）的线粒体DNA突变；约14%的突变发生于线粒体转运RNA和核糖体RNA。体外研究已在嗜酸细胞癌中查见促癌性的细胞生理学表现。另一致癌因素则来自全染色体重复，约55%的嗜酸细胞癌中可见5号、7号、12号染色体的全染色体重复，这会导致部分MAPK和PI3K通路效应因素的扩增及过表达。约54%的嗜酸细胞癌中可见广泛的染色体缺失，表现为近单倍体的肿瘤基因组；常同时有其余染色体5、7、12号的全染色体重复，导致广泛的杂合性丢失，这也是嗜酸细胞癌的不利预后因素。