临床病理诊断工作中，免疫组化已成为不可或缺的辅助手段之一。不过，随着相关经验的增多，可以说任何病种中都没有可以完美兼顾敏感性和特异性的指标。《Histopathology》杂志曾刊发了匈牙利医师Cserni等人针对免疫组化E-cadherin常规用于乳腺癌分型的随机诊断研究结果，就很好的体现了免疫组化用于临床病理诊断的复杂性。为更好的了解相关问题并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

简介

乳腺浸润性小叶癌是特殊类型乳腺癌中最为常见的情况，其影像学、形态学、分子、临床方面都有特殊之处，且因此而治疗策略不同，具体如不进行新辅助化疗、可能可以针对CDH1突变进行治疗和采取ROS1抑制剂的治疗。因此，乳腺浸润性小叶癌的识别并非病理医师“为分型而分型”的炫技。

该肿瘤中，细胞失黏附、且有特征性的浸润性模式，因此组织学上一般容易识别出来。不过，除经典型浸润性小叶癌外，其形态谱系也逐步得到了扩展，包括浸润模式方面的变异、细胞特征方面的变异等，因此实际诊断中会遇到各种困难。浸润性小叶癌中，细胞失黏附的特点一般总是很典型，其潜在分子机制则是E-cadherin功能的缺失。了解了这一点之后，浸润性小叶癌的定义就在形态学基础上或多或少的强调分子了：2009年AFIP定义的一部分是E-cadherin阴性的非黏附性细胞；最新版世界卫生组织分类著作中则将其归为理想标准（disirable criterion）而不是基本标准（essential criterion）。

其实，除了经典的E-cadherin阴性的浸润性小叶癌、E-cadherin阳性的非浸润性小叶癌之外，还有非经典的浸润性小叶癌，结合细胞特点和E-cadherin阴性有助于做出准确分型。不过，也有E-cadherin异常着色的浸润性小叶癌，如细胞膜显著阳性；如果此时的浸润性特征也不典型，那么诊断的难度可想而知。此时可能需要仔细评估细胞细节、并进一步免疫组化检测E-cadherin-catenin复合体才有助于鉴别。当然，非浸润性小叶癌也会有E-cadherin的免疫组化表达缺失。

图1.（上）经典型浸润性小叶癌中，无黏附性的细胞呈典型的单行列兵样，免疫组化E-cadherin在瘤细胞的细胞膜并无着色；（下）非特殊类型的浸润性乳腺癌，部分特征类似小叶癌，但免疫组化E-cadherin仍有细胞膜着色。

图2.本例浸润性小叶癌，形态更加类似“导管样”，且肿瘤呈实性、并无单行列兵样表现，不过，免疫组化E-cadherin并无细胞膜着色；

图3.既不是典型小叶癌的浸润方式（左上）、免疫组化E-cadherin也没有细胞膜强阳性（右上）的情况下，可能会更多的考虑为小叶癌；但是仔细评估，细胞并无黏附性；免疫组化p120-catenin显示沿着细胞膜的胞质有着色（左下）、β-catenin无着色（右下），还是更支持小叶癌，可能是CDH1基因错义突变或截短突变。图中免疫组化部分的插图为正常导管的相应结果：E-cadherin的着色强于肿瘤细胞，p120在胞质无着色，β-catenin细胞膜强阳性。

研究内容和结果

该研究中，选择2022年1月至8月的乳腺癌病例1001例随机分组：一组为首先HE切片做出诊断、后进行免疫组化E-caherin检测，合计524例；一组为HE切片诊断和免疫组化E-cadherin同步进行，合计477例。相关病例有些是粗针穿刺活检，有些是切除标本。

第一组524个病例来说，首先HE切片诊断中有73例（14%）判定为不确定；E-cadherin免疫组化检测后，最初的组织学分类做出改变的有14例（2.7%），包括3例是在HE中做出明确分类的。

第二组HE切片和E-cadherin免疫组化同步评估的477个病例中，免疫组化有帮助的例数为88例（18%），分型不确定的比例降至5%（25/477），当然还是未达到零。

171例不确定、疑难、非经典浸润性小叶癌的病例中，经过HE和免疫组化的结合分析，大部分都得出了准确的诊断意见。不过，还是有15例的确切组织学分型存在疑问。尝试进行CDH1基因测序，有13例成功，其中7例确定有病理性基因改变。

小结

虽然已有研究提出，“每一例新诊断的乳腺癌，都建议必须进行E-cadherin免疫组化检测”，且相关研究也证实加做E-cadherin免疫组化后的确可以显著提高浸润性小叶癌的观察者间一致性。本研究也证实，常规应用免疫组化E-cadherin可以降低乳腺癌分型中的不确定比例、提高分型准确性。不过，这一做法并不能完全消除不确定性，因为也还有E-cadherin阳性的浸润性小叶癌：尤其生长方式不典型的情况下，可能会难以将其确定的归为浸润性小叶癌。

图例赏析

图4.一例诊断有难度、需进一步分析的浸润性小叶癌病例。（A、B）粗针穿刺活检标本中，最初诊断为了浸润性小叶癌；复阅的时候，5位专家有3位认为是非特殊类型浸润性癌、伴小叶状浸润，2位认为是浸润性小叶癌；（C、D）同一肿瘤的切除标本，最初也诊断为浸润性小叶癌；复阅的时候，5位专家中有4位认为是非特殊类型浸润性癌、伴小叶状浸润。虽然免疫组化β-catenin和p120 catenin并非本研究的内容，但出于诊断还是有相关结果的，瘤细胞的细胞膜呈中至强阳性；切除标本进行的分子检测也检出了CDH1的移码突变。

图5.一致诊断为非特殊类型浸润性癌、但有一定不确定的病例。本例最初根据HE染色切片诊断为浸润性小叶癌，但因为免疫组化E-cadherin在小叶状区域和非小叶状区域均为弥漫、强阳性，因此最终还是诊断为了非特殊类型浸润性癌、伴小叶特征，当然也并未诊断为混合性癌。尽管如此，还是存在某些不确定的问题：比如，E-cadherin着色过深，为细胞膜强阳性、并伴胞质着色。后续二代测序证实CDH1基因为野生型。

图6.E-cadherin表达降低甚至不表达的非特殊类型浸润性癌。（A、B）肿瘤细胞有黏附性，呈实性片状，符合3级的非特殊类型浸润性癌；这也是最初的诊断和一致性诊断。（C-F）低至中倍镜下，瘤细胞浸润终末导管小叶单位，且周围有淋巴细胞；免疫组化E-cadherin检测中，只有正常结构为强阳性，可作为内对照；而瘤细胞仅弱阳性、甚至无着色。

图7.图6病例中，（左）E-cadherin最强的部分可能会被判为浸润性小叶癌中的异常着色，具体如局灶、部分、弱阳性的细胞膜着色；（右）另一处E-cadherin几乎无着色的区域，这种情况更可能会被判定为小叶性病变。

——全文完——

点此下载原文献

参考文献

[1]Cserni G, Kálmán E, Udvarhelyi N, et al. Evaluation of the routine use of E-cadherin immunohistochemistry in the typing of breast carcinomas: results of a randomized diagnostic study. Histopathology. 2023;10.1111/his.15026.

doi:10.1111/his.15026