HIV相关性原发性中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤1例

C82325432 华夏病理 2023-09-22 3633 评论

[导读] 作者：游乐园

1.临床资料

患者女性，31岁，无明显诱因出现额部持续性隐痛1个月，伴视物模糊、纳差、恶心、呕吐，2天前出现发热，自感乏力、阵性咳嗽，自服消炎药，发热无缓解，患者既往患有HIV感染，未予重视，未进行规范HAART治疗，为求明确诊断，遂入院行进一步诊治。入院后头部增强MRI：右侧枕叶可见多量环形、结节状异常信号影，截面约5.4x3.3cm，考虑肿瘤性病变。查体：恶病质，重度贫血貌。血常规：淋巴细胞数0.32(10⁹/L) ↓，血红蛋白87.00(g/L) ↓ ，白细胞2.78(10⁹/L) ↓ ，中性粒细胞比率78.70（%）↑ ，红细胞3.25(10¹²/L)。病原微生物检测：巨细胞病毒（64.55%），EB病毒（35.45%），抗酸杆菌染色阳性（2+）。CD4绝对值6个/uL，现处于艾滋病晚期，机体免疫力低下，合并多种机会性感染，包括结核杆菌、巨细胞病毒等。完善相关检查后遂行手术治疗。术中见肿瘤位于右侧枕叶，大小约6x5x5cm，略偏黄色，与周围界限不清，质地韧，故行右侧枕叶占位病变切除术+脑脊液漏修补术。病理检查：肿瘤由小-中等大小的圆形或椭圆形细胞组成，弥漫或片状生长伴广泛坏死，胞质丰富淡染，核质细腻，可见核仁，核膜清晰，核分裂易见。病理诊断：（右侧枕叶）HIV相关性原发性中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤。免疫表型：CD21(-)、CD23(-)、CD20(+)、PAX-5(+)、CD19(+)、CD10(-)、Bcl-6(-)、MUM-1(+)、C-myc(+,约10%)、Bcl-2(+，约80%)、CD30(+)、P53(+)、CD3(-)、CD5(-)、CyclinD1(-)、CK(-)、CD56(-)、Ki-67(+,约90%)。

治疗：术后予以大剂量甲氨蝶呤+阿糖胞苷/替莫唑胺，并启动抗病毒治疗（绥美凯/艾博韦泰+多替拉韦方案），同时抗痨治疗及营养支持治疗。术后第4个月患者出现意识丧失、呼之不应、对光反射迟钝、压眶反射消失、双肺呼吸音粗，考虑中枢神经系统淋巴瘤导致呼吸抑制、意识丧失，予以盐酸肾上腺素注射液1mg静脉注射强心，阿托品注射液0.5mg静脉注射抗休克，尼可刹米注射液0.375mg、洛贝林注射液3mg静脉注射兴奋呼吸，并予无创呼吸机辅助呼吸、心电监测血养饱和度，经抢救，患者病情无改善，后建议进行心肺复苏及气管插管等抢救，患者家属表示放弃抢救。

2.讨论

HIV-PCNS DLBCL（HIV-associated primary central nervous system of diffuse large B cell lymphoma，HIV相关性原发性中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤）属于免疫缺陷相关性淋巴组织增殖性疾病，是一种罕见的局限于中枢神经系统的非霍奇金淋巴瘤。近年随着HAART的广泛临床应用，发生率有所降低。病理分型上以B细胞来源的淋巴瘤为主，占90%以上，主要包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），伯基特淋巴瘤（BL），浆母细胞淋巴瘤（PBL）和原发性渗出性淋巴瘤(PEL)等非霍奇金淋巴瘤,其中又以DLBCL为最主要的类型（80%-90%），极少数为T淋巴细胞型。该病发病机制复杂，多与免疫缺陷有关，HIV利用宿主CD4T淋巴细胞趋化因子受体进入宿主细胞，在宿主细胞基因组中进行自我整合及自我复制，CD4T细胞数量急剧降低，宿主免疫反应出现异常，同时它对树突细胞、单核细胞及其他淋巴细胞具有趋向性，从而导致HIV相关淋巴组织增殖性疾病的风险显著增加。B淋巴细胞个体发生的染色体易位和突变也可能促进DLBCL的发生。BCL-2、BCL-6、MYC是DLBCL中常见的易位目标，多与免疫球蛋白重链相关，使原癌基因片段转移到免疫球蛋白基因下游的位点，而不是原始调控区域，导致基因表达及蛋白质表达增加，影响细胞周期及存活，其抗凋亡作用有利于转化细胞的存活，有助于致癌作用。MYC、PAX5、BCL2、BCL6、CARD11、CDKN2A等靶点的突变、拷贝数增加或丢失，与淋巴细胞激活相关，有利于细胞周期的存活。HIV刺激淋巴细胞释放IL-6、IL-10、TNFα、IFNα，这些细胞因子的过度表达有助于B细胞的激活、分化。Epstein-Barr病毒是一种普遍存在的双链DNAγ-1疱疹病毒，是第一个发现miRNA（微RNA）病毒，其内包含线性DNA分子，可编码大约100个基因，长度约为172 kb，包括EBV-1和EBV-2两个亚型，对B淋巴细胞具有亲嗜性，EBV的糖蛋白gp 350、gp 42渗透、包裹B淋巴母细胞表面受体，形成免疫球蛋白—EBV 复合物。AIDS患者免疫受限制，对病原体的免疫监视下降，免疫系统不能完全清除病毒，部分被感染的B细胞分化为记忆B细胞，进入潜伏期。尽管大多数人携带病毒后并没有临床症状，但EBV的长潜伏期和再激活会导致各种淋巴组织增生性病变。好发于男性，发病年龄普遍<60岁，侵袭性强，临床分期晚，进展快，患者生存率低于普通NHL患者。大部分患者在首次接受抗HIV治疗后的18个月内发生淋巴瘤，临床表现复杂多样且病情进展快，5年生存率为15-30%。常以颅内压增高为首发症状，多伴有认知障碍、性格改变、精神活动迟缓，少数患者可表现为脑干和小脑体征、颅神经功能障碍或癫痫发作。本文患者以头痛、视物模糊、记忆力、反应力下降、癫痫多次发作为主要表现,腰穿脑脊液检测，常规基本正常。

HIV-PCNS DLBCL早期诊断比较困难，影像学检查缺乏特异性，难以与胶质瘤、转移性肿瘤等疾病鉴别。开颅活检是获得组织标本及明确诊断的重要方式。近年来立体定向活检技术因并发症发生率低且几乎无死亡率，获得了广泛普及。但因部分患者活检前使用了地塞米松，肿瘤细胞对激素高度敏感，可抑制肿瘤生长，甚至使其消退，导致立体定向活检的准确性受到了一定影响，部分患者需反复多次活检方能明确诊断。HIV-PCNS DLBCL肿瘤细胞表现为弥漫浸润性生长，浸润脑组织小血管并聚集，形成血管周围的袖套样结构，但并不引起血管内皮增生，肿瘤内部含有丰富的网状纤维，肿瘤细胞浸润皮质或神经束，周围可见反应性星型胶质细胞。肿瘤细胞主要由中心母细胞和免疫母细胞组成，可伴有浆细胞分化。表达B细胞相关免疫标记，包括CD20、CD19、Bcl-6、MUM-1、CD10、PAX-5等抗体。

目前针对HIV-PCNS DLBCL的治疗方式存在争议，由于存在血脑屏障且HIV患者的免疫抑制状态使得治疗的选择很困难，常常因感染而复杂化，且随着患者病程延长，合并症的发生率及其导致的病死率不断增加，目前尚没有最佳治疗方案，多采用综合治疗：手术、化疗、HAART联合治疗、放疗。治疗方案首选高强度化疗及HAART联合治疗方案，后者能有效提高患者CD4+T细胞计数和化疗耐受性，并采取预防性措施减少机会性感染的发生。研究表明，联合HAARRT和规范化化疗的患者，1年生存率可达66%，5年生存率可达55%，显著高于单纯化疗人群。对于单发巨大肿瘤、肿瘤周围水肿严重的病例手术效果明显，一项纳入167例PCNSL患者的单中心研究结果表明，手术可使患者获益，完全切除的获益更明显。单纯的全脑放疗的疗效并不理想，仅延长了患者的无进展生存时间，对总生存期无影响。靶向治疗、免疫治疗、嵌合抗原受体T细胞治疗等也表现出很好的应用前景，但仍需进一步研究。标准的化疗方案R-CHOP因不能透过血脑屏障，疗效差，故建议予以大剂量甲氨蝶呤+阿糖胞苷或替莫唑胺，并联合HAART治疗。本例患者HIV确诊后未进行HAART治疗，导致机体免疫功能低下，全身情况差，病情发展迅速，虽经积极的手术及化疗，总体预后仍不理想。

综上所述，HIV-PCNS DLBCL是一种高度侵袭性肿瘤，临床表现复杂，诊断依赖病理检查，病理分型以弥漫大B细胞淋巴瘤为主。目前尚无最佳治疗方案，推荐联合治疗方案，但缓解后肿瘤易复发，病死率高，预后差，有待感染科、神经外科、肿瘤科及放疗科等多学科合作，共同改善患者的生存和预后。

HIV相关性原发性中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤1例