[导读] 编译整理：强子
常见的儿童组织细胞增生症及新病种
1.组织基础上的组织细胞
幼年性黄色肉芽肿
幼年性黄色肉芽肿（juvenile xanthogranuloma，JXG）是一种发生于皮肤、黏膜或软组织的非朗格汉斯细胞型组织细胞的克隆性增生，一般发生于儿童。如其名字所示，该病常见于年龄较轻的情况下，70%的病例发生于1岁以内。
该病可累及皮肤或皮肤外的部位，皮肤最常见为头颈部、躯干上部，皮肤外表现最常见为脑部、眼部。新生儿可表现为一处或多处的斑疹、丘疹或结节，粉色、棕色至黄色不等，常在数月至数年内消退。成人病变更大，且可表现出系统性症状。
组织学方面，该病并无包膜，但境界清楚。病变早期为形态温和的组织细胞，混杂有淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、浆细胞及巨噬细胞。随着病变的进展，单核细胞增生并有散在的Touton型多核巨细胞。Touton型巨细胞的细胞核位于周围、呈环状，类似花环。巨噬细胞其实是单核细胞、以及胞质内有脂质且泡沫样的组织细胞。也可有梭形细胞，并有程度不等的细腻空泡状胞质。背景中总是会有嗜酸性粒细胞和淋巴细胞，中性粒细胞不常见。单核组织细胞和梭形细胞的细胞学非典型轻微或缺失。
免疫组化方面，病变细胞为真皮巨噬细胞的表型。JXG中的巨噬细胞表达组织细胞标记CD68和CD163、CD4、CD14。早期病变中表达XIIIa因子，进展期病变或梭形细胞时表达SMA和fascin。CD1a和langerin（CD207）必须是阴性的，才能排除朗格汉斯细胞组织细胞增生症。少数病例可有S100的胞质弱阳性，但ALK阴性。这些指标中，fascin和XIIIa因子被视为真皮巨噬细胞的标记。
图2.一例发生于3岁女孩的幼年性黄色肉芽肿。（A）病变发生于皮肤，低倍观；（B）高倍镜下，可见多核巨细胞表现的组织细胞；免疫组化检测，CD163阳性（C）、XIIIa因子阳性（D）。
JXG中也有MAPK/ERK信号通路的改变，具体包括NRAS、KRAS、ARAF、MAP2K1、CSF1R的活化。RNF11::BRAF融合和NTRK1的融合也有过报道。JXG也可以与神经纤维瘤病有关，且在神经纤维瘤病、Wiscott-Aldrich综合征、可能为幼年性髓单核细胞白血病的患者中已有发现。罕见病例中可见PIK3CD的改变。
总体而言，JXG的免疫表型与真皮巨噬细胞有关，查见相关基因改变证明这是一种克隆性病变。JXG预后一般较好，儿童可自发消退。不过，成人者可出现进展，系统性JXG患者的死亡率为5-10%。
组织细胞肉瘤
组织细胞肉瘤（histiocytic sarcoma，HS）是一种极为罕见的恶性组织细胞增生症。最常见发生部位是淋巴结，但结外也可受累。瘤细胞为组织细胞或巨噬细胞，形态为梭形或黄色瘤细胞样，但生物学行为和形态方面都有恶性特征。瘤细胞一般较大，胞质丰富，可呈泡沫状或空泡状；细胞核非典型程度不一，可有吞噬红细胞的表现。组织细胞肉瘤有散发和继发性病例之分。继发性者一般是成人、低级别B细胞淋巴瘤之后。对于儿童来说，组织细胞肉瘤可在急性淋巴细胞白血病之后，或罕见的情况下出现于Burkitt淋巴瘤之后。
免疫组化方面，组织细胞肉瘤中的恶性细胞表达一种、最好是两种或更多的组织细胞标记，如CD68、CD163、CD4、溶菌酶、MAC387。S100也可阳性，但一般为局灶、弱阳性。PU1一般有表达。CD1a、langerin、MPO阴性，以排除朗格汉斯细胞组织细胞增生症和髓系肉瘤。散发性和继发性组织细胞肉瘤中的IGH、TRB、TRG重排可以是克隆性的，这一点并不能排除诊断。
图3.一例5岁男孩的组织细胞肉瘤。（A）病变位于皮下组织，低倍观；（B）中等倍数下的非典型组织细胞；（C）高倍镜下的非典型组织细胞和黄色瘤样细胞；免疫组化检测，瘤细胞表达CD163（D）、CD68（E），S100着色程度不一（F）。
组织细胞肉瘤的真正发生率并不清楚，因为这一病种非常罕见，且此前名称不一。该肿瘤在儿童的发生率也不清楚，但0-29岁是一个好发年龄，此后还有一个更大的发病高峰。组织细胞肉瘤实际是一种排除性诊断，主要应鉴别髓系肉瘤、急性单核细胞/单核母细胞白血病，尤其有结外受累的情况下。存在骨髓病变，有助于鉴别髓系肉瘤、急性单核细胞/单核母细胞白血病与组织细胞肉瘤，但前两者发病的时候也并不总是有骨髓的受累。二代测序已发现了部分突变的差异：组织细胞肉瘤中最常见BRAF突变，包括V600E、G464V、G466R、N581S；但髓系肉瘤或急性单核细胞/单核母细胞白血病中一般并无BRAF突变。
较新的遗传学特点研究发现，组织细胞肉瘤有两种分子类型：一种是RAS/RAF/MAPK通路的遗传学改变，一种是NF1和/或PTPN11异常。组织细胞肉瘤和其他组织细胞增生症中查见CSF1R的活性突变、RET重排，可能可以因此而进行受体酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗。组织细胞肉瘤的预后方面，总体来说，播散性病变治疗效果差，但如病变为局灶性、可手术切除，则预后更好。
——未完待续——
往期回顾：
读文献，学病理-儿童组织细胞增生症（一）
读文献，学病理-儿童组织细胞增生症（二）
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