今天向大家介绍宫颈癌系列知识，目的是帮女性朋友选择最适合自己的预防性筛查方法。我们先科普宫颈癌的发病原理，特别是病毒学方面的知识，进而介绍宫颈癌筛查的科学依据、筛查方法比较。病理报告如何解读？也是大家关心的问题。筛查发现异常怎么办？且听在下娓娓道来。

一、宫颈癌的发病原理

宫颈癌的罪魁祸首是一种病毒，人乳头瘤病毒，英文简称HPV。需要强调的是，HPV有很多亚型，其中能致癌的亚型称为高危型HPV，包括：16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68。

那么，高危型HPV是怎样导致宫颈癌呢？

从病毒学方面讲，HPV病毒感染分为两种阶段。第一阶段，称为潜伏性感染。普通的方法检测不到HPV病毒，宫颈细胞学筛查和病理学筛查都是阴性，只能用特殊的分子学检查方法才能发现。第二阶段是复制性病毒感染。HPV病毒在宫颈细胞内大量复制，导致棘层肥厚、细胞质空泡、挖空细胞、多核细胞和核异型性，普通的筛查方法能检测到，如宫颈细胞学、宫颈活检和HPV检测。（图1）

图1.HPV感染导致的细胞病变。HPV感染导致的细胞病变包括核增大、核固缩或核深染、细胞大小不一、多核和核周胞质空泡化。a.典型的低度鳞状上皮内病变（LSIL）的组织学特征；b.典型LSIL的细胞学特征

从流行病学方面讲，HPV病毒感染都是接触性传播。在各种传播方式中，性生活最常见，但并不是必然的感染途径。估计每次性生活具有40%的传播风险使用避孕套可减少但不能消除女性被传染的风险。男性包皮环切术可减少HPV的携带与传播。大多数女性在性生活开始后几年内感染HPV。国外有一项研究，80%的女性大学生在某一段时间感染了HPV。

大多数HPV感染为暂时性的，且病毒会被清除或潜伏1到2年。如果感染持续存在36个月以上，那么病毒在将来被清除的可能性显著降低。而且，感染持续时间越长，进展为高级别病变的可能性越高。在细胞学正常的20岁左右的女性中，高危型HPV的阳性率比较高，并且随着年龄的增长而下降。

二、宫颈癌筛查的科学依据

从感染高危型HPV到发生宫颈癌，是一个漫长的过程，并且这个过程是可以检测的、可以治愈的，这就是宫颈癌筛查的科学依据。

国内外多种学术机构都制定了科学的筛查指南，可以简单地归纳为针对病毒的筛查（HPV检测）、针对细胞的筛查（宫颈细胞学筛查，如TCT）和联合筛查（HPV+TCT）这三大类筛查方法。最新指南强调了HPV检测用于初筛的价值，同时基于“同等风险，同等管理”的理念，在HPV初筛阳性的管理中，HPV16/18型具有最高的风险，需要直接转诊阴道镜，而其他12种亚型阳性，通过细胞学或者醋酸染色目视观察（VIA）进行分流。

三、宫颈癌筛查：方法比较

HPV检测：主要检测高危型HPV。优点：自动化检测，灵敏度高。缺点：存在假阳性；病毒感染并不一定致病，HPV检测用于大规模筛查会导致社会资源的浪费。

TCT检测：检测宫颈细胞。如前所述，复制性病毒感染才会导致细胞学异常，所以避免了HPV检测的假阳性和虽然HPV阳性但不致病的那些人群，节省社会资源，减少不必要的恐慌。这是其优点，但也有缺点，需要经过培训的、有经验的病理医生，人力成本高，工作量有限，存在漏诊的可能性。

联合筛查：同时检测HPV和细胞学。优点是这种筛查方法弥补了各自单独筛查的缺点，具有高度敏感性和高度特异性。缺点是成本高，不适合大规模筛查。

四、阴道镜活检--宫颈鳞状上皮内病变的病理报告解读

筛查发现异常，医生会根据行业规范或指南，可能会建议做阴道镜检查和宫颈活检。“活检”是一种病理检查方法，是疾病诊断的金标准。活检发现异常，后续可能会做宫颈锥形切除手术，并进一步做病理检查，这部分内容已经超出本次科普的范围，容我后续详述。宫颈宫颈锥形切除和/或其他宫颈手术后，仍然需要定期做宫颈癌筛查。

1、定义

宫颈的鳞状上皮内病变（SIL），也称为宫颈上皮内瘤变（CIN），是由HPV感染驱动的鳞状细胞增殖，显示成熟异常和/或病毒性细胞学改变，未突破基底膜。它们分为低度鳞状上皮内病变（LSIL）和高度鳞状上皮内病变（HSIL）。

2、正常鳞状上皮

子宫颈成熟鳞状上皮从基底层向上逐渐成熟，中层细胞空泡化，基底细胞为单层，核垂直于基底膜。在上皮间质连接处，可见指状纤维血管间质乳头突入上皮下部。（图2）

图2.正常鳞状上皮

3、低度鳞状上皮内病变（LSIL）

LSIL的特征是基底层细胞/副基底层细胞在上皮的下1/3层增殖，可显示核分裂活性，但没有非典型核分裂象，并且可有挖空细胞异型性伴成熟/分化的特征。（图3）

图3.低度鳞状上皮内病变（LSIL）的上皮下1/3层仅有轻微的细胞异型性

4、高度上皮内瘤变

在HSIL中，非典型性应当见于鳞状上皮全层，其范围和程度均超过LSIL。基底层和副基底层具有显著的核非典型性和AMF。不成熟基底型细胞占据上皮的下1/3层以上。

4.1 HSIL（CIN 2）

不成熟基底样细胞占上皮厚度的2/3，但未累及上1/3。同样，核分裂象只出现在上皮的下2/3层，而不出现于上1/3层。（图4）

图4.HSIL伴明显的挖空细胞病。除了不成熟基底样细胞延伸至上皮中层之外，该病变还有挖空细胞病的特征。这种病变以前被归类为CIN2

4.2 HSIL（CIN 3）

不成熟基底样细胞累及上皮层的上 1/3，核分裂象可见于上皮全层（图5）。

图5.HSIL。这种HSIL的不成熟基底样细胞和核分裂象几乎延伸至上皮表面。该病变以前被归类为CIN3

5、实际病例

如下图，你认为这个病例是LSIL还是HSIL？

分析：全层鳞状细胞都有显著的异型性，所以是高度病变（HSIL）。

不成熟基底型细胞占据上皮的下1/3层以上，但未到达下2/3层，大概到达1/2层，所以是CIN2。

垂直排列的小细胞都是不成熟基底型细胞。

附临床信息：女，36岁，常规筛查发现异常（HPV16+，TCT HSIL），行阴道镜活检。免疫组化：p16+

进一步图解如下：

五、筛查建议

以下摘录2021年版世界卫生组织（WHO）宫颈癌筛查指南中“对一般女性的具体筛查建议”，供大家参考。国内也有相似的指南，有兴趣者可自行在网上查阅。

一般女性无论选择哪种策略，均建议：从30岁起进行HPV检测，每5-10年定期筛查一次。关于筛查方法、频率及相关处理，具体推荐和管理规范声明如下：

1、建议在筛查和治疗方法中使用HPV检测作为主要筛查方法。

2、无论是否采用分诊策略，HPV检测均是首选初步筛查方法。

3、在“筛查和治疗”策略中，建议对HPV检测呈阳性的女性进行治疗。在“筛查、分诊和治疗”策略中，对HPV检测呈阳性的女性，建议通过基因分型、阴道镜检查、VIA或细胞学检查进行分诊。

4、进行HPV检测时，建议由医疗卫生专业人员采样或由女性自行采样。自行采样可能让患者更自在，但需得到专业指导。

5、一般女性从30岁开始定期进行宫颈癌筛查。

6.50岁以后，如按WHO建议的筛查间隔定期筛查且连续两次均为阴性，则可停止筛查。

7、应优先筛查30-49岁的一般女性。当有适合的诊疗方法时，还应优先考虑50-65岁女性年龄段从未接受过筛查的女性（管理规范声明）。

8、如以HPV检测作为主要筛查方法，每隔5-10年定期筛查。

9、如果HPV检测尚未实施，仍使用VIA或细胞学作为主要筛查方法，则需每3年定期筛查。

10、即使一生只进行两次筛查，也是有益的（管理规范声明）。

11、如初步筛查为HPV检查，呈阳性，但在后续分诊检测中呈阴性，则24个月后重新进行HPV检测，如果阴性，则可转为常规定期筛查间隔。

12、如初步筛查为细胞学呈阳性，但阴道镜检查结果正常，则12个月时重新进行HPV检测，如果阴性，则可转为常规定期筛查间隔。

13、因组织学证实的CIN2/3或原位腺癌（AIS）或因阳性筛查结果而已经接受治疗，在12个月时优先重新进行HPV检测，如果阴性，则可转为常规定期筛查间隔。

14、在引入HPV检测的机构，无论女性既往筛查采用的是什么方法，下一次常规筛查都使用HPV检测。如目前筛查仍以细胞学或VIA检查为主，则继续使用，直至HPV检测可用（管理规范声明）。

附1：国家卫生健康委印发《宫颈癌筛查工作方案》2021年版细胞学检查流程图

附2：国家卫生健康委印发《宫颈癌筛查工作方案》2021年版HPV检测流程图