皮肤其他间叶性肿瘤

CIC重排的圆细胞肉瘤

此前所称的“Ewing样肉瘤”中，所占比例最多的是CIC重排的肉瘤。尽管大部分发生于深部软组织，但约5-10%发生于皮肤。与深部软组织肿瘤相似，表浅的CIC重排肉瘤也是圆细胞呈片状或结节状，染色质空泡状，核仁显著，常见核分裂，且大部分病例中有肿瘤性坏死。免疫组化方面，瘤细胞多灶性出现CD99的膜阳性，这一特征不如Ewing肉瘤那么显著；与皮肤的Ewing肉瘤不同，皮肤CIC重排的肉瘤具有高度侵袭，最新文献中的5个病例有3个在2年内死于该病，而前者主要发生于皮肤时为惰性经过。

CIC最常见融合配体是DUX4，具体为t(14;19)或t(10;19)，可见于包括皮肤病变在内的大部分CIC重排肿瘤。皮肤外病变报道的其他融合配体还有FOXO4、LEUTX、NUTM1、NUTM2A等。FISH检测对于CIC重排来说敏感性不是太好，假阴性率可高达25%，因此一般首选测序。

CIC::DUX4重排可见于大部分CIC重排的肉瘤，导致ETV4显著过表达。ETV4表达可通过免疫组化检出，CIC重排肉瘤中如配体为DUX4则阳性率为90-100%，与形态学类似病变鉴别时的特异性为85-95%。对于其他配体的CIC融合来说，ETV4的表达可能并不总是阳性。WT-1对于CIC重排肉瘤来说也是一个敏感和特异的指标，因此WT-1和ETV4共表达有助于证实诊断。最近研究发现，DUX4免疫组化对于CIC::DUX4重排肉瘤来说，高度敏感和特异。总之，这些结果都说明免疫组化可用于CIC重排肉瘤的诊断，但部分病例中仍需分子检测证实。 

杂合性施万细胞瘤/神经束膜瘤

杂合性施万细胞瘤/神经束膜瘤最初报道于2009年，当时报道的42例中大部分发生于表浅皮下组织和/或真皮。形态学方面，这些肿瘤为施万细胞瘤和神经束膜瘤的混杂，具有类似神经束膜瘤的轮辐状生长方式。杂合性施万细胞瘤/神经束膜瘤为良性病变，罕见复发，且不伴神经嵴病变。

最近发现，杂合性施万细胞瘤/神经束膜瘤约80%的病例具有VGLL3重排，其融合配体有CHD7、CHD9、MAMLD1等；还在另外两例中发现了DST::BRAF基因融合和SQSTM1::CDX1基因融合。后续7例病例中也证实了相关结果，且还发现有些仅为个别拷贝数改变的简单遗传学表现。

VGLL3重排目前并无相关免疫组化标记，不过这一重排支持杂合性施万细胞瘤/神经束膜瘤为不同于经典施万细胞瘤和神经束膜瘤的独特瘤种。

透明细胞肉瘤

透明细胞肉瘤（clear cell sarcoma，CCS）最初称为“软组织的黑色素瘤”，是一种具有黑素细胞分化的罕见、侵袭性肉瘤。临床上，CCS发生于下肢，表现为无痛性肿物，患者年龄多为20-30岁。部分病例可累及真皮，因此可能会误判为黑色素瘤。

免疫组化方面，CCS表达黑色素瘤标记S100、HMB45、melan-A、MITF，其中HMB45一般要比无色素性黑色素瘤的着色更为弥漫。90%的CCS病例具有EWSR1::ATF1融合，研究发现是这一易位触发了MITF的表达。少部分病例也可见EWSR1::CREB1融合。这两种EWSR1的融合都可以通过断裂探针FISH检测、和/或测序可靠的检出，且这些检测已用于CCS和黑色素瘤的鉴别。需要注意的是，罕见的情况下，CCS中可有EWSR1::CREM重排，说明EESR1可与ATF1/CREB/CREM家族中所有成员融合、而发生的病种是相同的。

伴黑素细胞分化和ACTIN::MITF易位的透明细胞肿瘤

最近报道了7例具有黑素细胞分化的皮肤特殊透明细胞肿瘤，患者年龄15-75岁、均为女性，且均有MITF融合，具体为ACTB::MITF融合或ACTG::MITF融合（统称为ACTIN::MITF融合）。这组真皮内的肿瘤主要发生于四肢，2例有长期随访数据（7年、17年）的患者信息表明并无复发或转移。

组织学上，具有黑素细胞分化和ACTIN::MITF易位的透明细胞肿瘤结构为巢状及片状，瘤细胞胞质丰富、透明，细胞分界清晰，细胞核大且有非典型，并有显著核仁。尽管S100阳性情况不一，但半数病例为弥漫阳性，因此这类病例并非皮肤血管周上皮样细胞肿瘤的亚型。 

MITF是黑素细胞谱系的主要调节因子，且驱动包括HMB45和melan-A在内黑素蛋白的表达，因此后面这两项指标在伴黑素细胞分化和ACTIN::MITF融合的透明细胞肿瘤中大部分都是表达的。该组肿瘤中，融合基因的断裂点确保ACTIN::MITF融合蛋白中的MITF成分仍保留二聚体状态、并有转录活性结构域。ACTIN::MITF融合蛋白的表达是融合配体中的活性N末端启动子所驱动，这是一种广泛表达的蛋白；因此该肿瘤中MITF高水平表达。

图3.（A）伴ACTIN::MITF融合的透明细胞肿瘤，瘤细胞呈浸润性生长，胞质为空泡状、透明表现，细胞分界清晰，细胞核呈黑素细胞样，多灶具有细胞核非典型。图中所示胶原浸润的特点是该肿瘤的特征之一；（B）MITF免疫组化，为细胞核弥漫阳性，符合MITF融合所致的过表达；MITF下游的黑素蛋白如HMB-45和melan-A也有表达（未示）。

伴CRTC1::TRIM11融合的皮肤黑素细胞瘤

伴CRTC1::TRIM11融合的皮肤黑素细胞瘤（cutaneous melanocytic tumor with CRTC1::TRIM11 fusion，CMTCT）是最近才得以认识的一种肿瘤，为真皮内或皮下的境界清楚病变，也正因为境界清楚，因此可能会误判为转移性黑色素瘤。

CMTCT患者年龄分布宽泛，尤其好发于四肢。组织学上为形态单一的上皮样至梭形细胞、呈短束状排列，胞质嗜双色性，核仁明显，这些特征需注意鉴别细胞性蓝痣。免疫组化方面，瘤细胞弥漫、强阳性表达SOX10、S100，HMB45和melan-A阳性的情况略少。

此前文献中仅有13例CMTCT报道，且大部分为惰性，1例在13年后出现了腋窝和肺部转移。最近有人总结了41例CMTCT的病例，但有随访数据的22例中仅1例出现了局部复发，1例出现了局部淋巴结转移。文献中还有1例在18个月时出现淋巴结转移、36个月时出现肺部转移的报道。总体来说，文献数据表明CMTCT一般为惰性，但也有少数转移，尚需更多研究来确定预测临床预后的相关指标。

图4.（左）伴CRTC1::TRIM11融合的黑素细胞肿瘤，一般局限于真皮和表浅皮下组织，无表皮受累。该肿瘤境界清楚，因此需鉴别转移性黑色素瘤；（右）形态学上，该肿瘤为形态单一的瘤细胞形成短束状及巢状，胞质丰富、嗜双色性，细胞核空泡状，有小核仁。相比转移性黑色素瘤来说，该肿瘤的细胞核非典型更轻，核分裂活性更低。

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往期回顾：

具有基因融合的表浅间质性肿瘤病理新进展（一）

具有基因融合的表浅间质性肿瘤病理新进展（二）