软组织的巨细胞肿瘤

软组织的巨细胞肿瘤为发生于四肢皮下组织的间质性肿瘤，其形态学类似骨巨细胞瘤；不过，软组织病例中并无H3-3A突变说明二者病理机制并不相同。

软组织的巨细胞肿瘤表现为无痛性、缓慢生长肿物，患者年龄分布宽泛。该肿瘤大小不一，直径可达10cm。肿物呈多结节状，有纤细纤维分隔，一般与相邻组织之间分界清楚。组织学上与骨巨细胞瘤相似，瘤细胞形态单一，胖梭形至上皮样，细胞核空泡状，核仁显著，排列成片，并混有显著的破骨细胞样巨细胞。

2017年，有两项研究发现骨巨细胞瘤中特征性的遗传学表现（即H3-3A基因点突变）在软组织巨细胞肿瘤中并不存在，这说明它们是无关病种。几年后，有研究将该肿瘤分为CK阳性和CK阴性两组，发现仅前者存在HMGA2::NCOR2基因融合；CK阳性、融合阳性的肿瘤多见于年轻女性、四肢表浅软组织、且胞质弥漫阳性表达AE1/AE3，而其他CK（如CAM5.2和OSCAR）仅程度不等的阳性。

图7.软组织巨细胞肿瘤。（A）肿瘤界清，呈多分叶状；（B）瘤细胞类似骨巨细胞瘤，表现为形态单一的间质性细胞，胖梭形至上皮样，混有破骨细胞样巨细胞。瘤细胞阳性表达广谱CK（C，AE1/AE3），H3-3A阴性（D）。

Fritchie等人描述了一种叫做“黄色瘤样上皮性肿瘤”（xanthogranulomatous epithelial tumour）的病种，临床多见于年轻女性，形态学主要为黄色瘤样表现，且免疫组化特征类似CK阳性的软组织巨细胞肿瘤。最近有研究发现这组肿瘤也有HMGA2::NCOR2融合，支持这是前述相同病种的形态学亚型。

软组织巨细胞肿瘤需鉴别富于巨细胞的间变性癌、骨巨细胞瘤累及软组织、腱鞘巨细胞瘤、富于巨细胞的骨外骨肉瘤。富于巨细胞的间变性癌会有显著的细胞核多形性，一般可通过临床相关信息而排除。累及软组织的骨巨细胞瘤可通过影像学检查排除，且95%的病例免疫组化会有H3-3A（G34W）的表达。腱鞘巨细胞瘤则与关节、腱鞘的滑膜有关，并不表达CK，且有CSF1基因的易位。富于巨细胞的骨外骨肉瘤为高度非典型的细胞，并有肿瘤性成骨。所有这些病种都可通过分子检测排除，因为都没有HMGA2::NCOR2融合。

软组织巨细胞肿瘤尽管罕见情况下有侵袭性行为的报道，但其临床行为相关随访数据仍有限。目前将该病种视为生物学潜能未定的肿瘤。

表浅CD34阳性纤维母细胞肿瘤、PRDM10重排软组织肿瘤

表浅CD34阳性纤维母细胞肿瘤最初报道于2014年，当时报道了18例发生于表浅软组织的特殊肿瘤，细胞具有显著多形性，而核分裂指数低、无坏死。这些病例均弥漫、强阳性表达CD34，程度不等的表达广谱CK（AE1/AE3）。该组病例中，12例有随访数据者仅1例、在首次手术7年后出现了淋巴结转移，其他病例均为惰性临床经过。

2015年，有研究在此前诊断为未分化多形性肉瘤的3个病例中确定有PRDM10基因的融合，而该组肿瘤形态学与前述表浅CD34阳性纤维母细胞肿瘤相似、CD34阳性。该组肿瘤临床预后也较好。此后，还有低级别未分化多形性肉瘤/PRDM10重排软组织肿瘤、CD34阳性纤维母细胞肿瘤的小规模病例报道，但直到2021年才有研究提出这些肿瘤属于相同病种的谱系性表现，后续研究也支持这一点。

该组肿瘤局限于四肢的真皮深部及表浅皮下，患者为成年人，临床表现为无痛的小结节。其形态学常有局灶浸润性生长，结构呈模糊的束状，瘤细胞的细胞核具有显著多形性，核仁显著，胞质丰富、嗜酸性。不过，相比其细胞学非典型来说，核分裂活性低，一般无坏死。

免疫组化方面，该组肿瘤均为CD34阳性，高达70%的病例表达CK。此外，95%的病例弥漫阳性表达CADM3（SynCAM3），这也是该肿瘤非常敏感的标记。需要注意的是，CADM3在多种其他肿瘤阳性表达，但其程度和范围都较弱。

图8.表浅CD34阳性纤维母细胞肿瘤/PRDM10重排肿瘤。（A）本例可见模糊束状结构；（B）瘤细胞有显著多形性，细胞核增大且有非典型，核仁显著，胞质毛玻璃样、嗜酸性。免疫组化检测，瘤细胞弥漫、强阳性表达CD34（C），广谱CK局灶阳性（D）。

该组肿瘤鉴别诊断范围较广。由于细胞核具有显著多形性，因此该肿瘤最初被解读为未分化多形性肉瘤；不过，并无大量核分裂、无坏死，因此诊断为未分化多形性肉瘤、真皮多形性肉瘤是有疑惑的。未分化多形性肉瘤免疫组化并无CD34弥漫表达，且核分裂计数高，常有非典型核分裂。黏液纤维肉瘤可能也需鉴别，但会有大量黏液样间质，且核分裂计数高；此外分子检测可做出鉴别。CD34弥漫阳性，还需鉴别孤立性纤维性肿瘤（STAT6阳性）、血管源性肿瘤（表达其他内皮标记，如CD31、ERG）、隆突性皮肤纤维肉瘤（细胞形态更为单一，不表达CK，有特征性的COL1A1::PDGFB融合或最近描述的PDGFD融合）。黏液炎性纤维母细胞肉瘤也可能需要鉴别，因为该肿瘤也会有怪异、多形细胞，且核分裂计数低；虽然该肿瘤有部分会表达CD34，但却并不表达CK，也并无PRDM10重排。上皮样肉瘤因广谱CK阳性可能也需鉴别，但上皮样肉瘤免疫组化中INI1表达缺失。最后，还需结合临床排除转移癌，但这种情况一般核分裂计数较高、有坏死。上述病种的鉴别非常关键，因为一旦误判，则患者可能会过度治疗：表浅CD34阳性纤维母细胞肿瘤一般为惰性表现，绝大部分病例可通过手术切除而治愈。

小结

表浅软组织的间叶性肿瘤谱系宽泛，不同病种间形态学有重叠，这导致相关鉴别诊断困难很大。对于部分病变来说，甚至可能难以区分出良恶性，尤其某些并无明确标准的情况下（如软组织的肌上皮肿瘤）。另一方面，某些肿瘤的组织学特征为恶性，但却可能为良性生物学表现，如PRDM10重排的肿瘤。部分间叶性肿瘤免疫组化方面会表达上皮标记，更是进一步加剧了诊断难度。

本文详尽介绍了表达上皮标记的某些表浅间质性肿瘤，并重点介绍了其临床和形态学特征。该组肿瘤包括了诸多病种，有些还是最近才认识到的，如CK阳性的软组织巨细胞瘤/黄色瘤样上皮性肿瘤。仔细的形态学评估，并加做必要的辅助检查（FISH、测序等）、整合临床数据，大部分病例可得出准确诊断。但也有部分病种因极为罕见，所以需软组织肿瘤专业的病理医师或者相关会诊专家才可做出可靠诊断。

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往期回顾：

病理避坑指南-表达上皮标记的表浅间质性肿瘤（一）

病理避坑指南-表达上皮标记的表浅间质性肿瘤（二）