病种拾遗及图例赏析

一.非角化型鳞状细胞癌

该肿瘤中，最近描述了一种分子亚型，即DEK::AFF2融合的癌，约占所有HPV无关非角化型鳞状细胞癌的半数。该亚型形态学为非角化鳞状上皮形成内翻的、相互吻合的分叶状，推挤间质形成外生性（乳头状）生长，有周边栅栏状表现、棘层改变，角化珠的比例不足10%。文献数据称，细胞核着色的免疫组化标记AFF2对于DEK::AFF2融合肿瘤的敏感性和特异性均为100%，但仍需进一步研究。这一亚型非角化型鳞状细胞癌的预后还不完全清楚，但有报道称局部复发率达56%，远处转移瘤达35%，死亡率达25%。

二.实性亚型腺样囊性癌

实性亚型腺样囊性癌为形态均一的基底样细胞呈致密巢状或片状，胞质稀少，散在于黏液样或透明样变性的背景中，核分裂活性高。残余管状或筛状生长的区域，是诊断线索之一。

图1.腺样囊性癌：（A）基底样细胞呈实性巢状排列，少许区域有假筛状结构；腺样囊性癌为双相型恶性肿瘤，免疫组化管腔周围细胞表达p63（B，此处表现为显著梁状结构），管腔细胞表达CK7，为胞质/胞膜着色（C）。MYB在两种细胞均为细胞核的弥漫、强阳性着色（D）。

三.HPV相关多表型鼻腔鼻窦癌

该肿瘤也是由HPV所致的双相型上皮性肿瘤，此前曾称为HPV相关的鼻腔鼻窦癌、伴腺样囊性样特征；第五版世界卫生组织头颈部肿瘤分类中将其作为独特病种纳入。需要注意的是，尽管该肿瘤p16免疫组化一般为弥漫、强阳性，但相同结果也可见于腺样囊性癌，而后者与HPV完全无关。因此仅免疫组化p16不足以区分二者，需特殊的HPV检测才可以。

图2.HPV相关的多表型鼻腔鼻窦癌，组织学呈巢状结构，细胞为高级别基底样，且伴腺样囊性癌样假筛状特征（A）。典型的双相型特征可通过假腺样结构区域的基底细胞表达p63、管腔细胞不表达而得以体现（B）。SOX10在管腔细胞和周围细胞均为细胞核弥漫强阳性（C）。免疫组化p16弥漫强阳性，是该肿瘤诊断所必需。

四.鼻腔鼻窦黏膜恶性黑色素瘤

该肿瘤具有异质性，最常见为上皮样细胞或浆细胞样细胞，还可表现为梭形、横纹肌样、透明细胞样、未分化细胞等。瘤细胞疏松黏附、或排列呈实性巢状、束状、席纹状、器官样等，从而可类似多种其他肿瘤。胞质内有黑色素、在黏膜内播散是极好的诊断线索，但很多并无色素，且黏膜为溃疡或未取到。

图3.鼻腔鼻窦黏膜恶性黑色素瘤，本例为上皮样细胞（A）或梭形细胞排列呈束状（B）构成的肿瘤，黑色素成分较少。免疫组化HMB45在恶性黑素细胞呈胞质强阳性，同时可显示出其在上方黏膜的雀斑样播散（C）；SOX10为细胞核强阳性（D）。

五.SWI/SNF复合体缺陷型鼻腔鼻窦（腺）癌

SWI/SNF缺陷型鼻腔鼻窦癌是指存在SMARCB1和/或SMARCA4的失活。该肿瘤形态学主要为基底样（60%）、浆细胞样/横纹肌样（33%）表现，与非角化型鳞状细胞癌有重叠，但并无鳞状特征、角化、腺样结构。不过该肿瘤免疫组化方面可能会有神经内分泌标记的局灶、弱阳性，因此需注意鉴别神经内分泌肿瘤。

SMARCB1缺陷型鼻腔鼻窦腺癌组织学主要为嗜酸性、浆细胞样，且有特征性的腺体形成，约25%的病例可见卵黄囊特征。

SWI/SNF复合体缺陷型鼻腔鼻窦肿瘤需积极的多学科治疗，但其五年生存率仍接近0。相关靶向治疗及免疫检查点抑制剂治疗可能有一定效果。

图4.SWI/SNF复合体缺陷型鼻腔鼻窦（腺）癌，为形态相对单一的细胞排列呈实性基底样细胞超，有小的粉刺状坏死（A）。另一例表现为浆细胞样，伴少许小管腔形成，细胞核重叠（B）。瘤细胞弥漫阳性表达CK5/6（C）。SMARCB1（INI1）阴性，淋巴细胞和内皮细胞可作为阳性内对照（D）。

六.NUT癌

该肿瘤的定义是指存在NUTM1基因融合，具体融合配体不一。仅从形态来说，该肿瘤与其他的“小圆形蓝细胞肿瘤”存在显著重叠，如淋巴瘤、恶性黑色素瘤、Ewing肉瘤、未分化癌等。因此该肿瘤的诊断必须结合必要的免疫组化和/或分子检测才可做出。

图5.NUT癌。该肿瘤呈实性生长，伴大片坏死，细胞为原始的圆形表现，胞质嗜酸性至嗜碱性，细胞核有显著多形性（A）。出现突然角化的典型表现有助于识别该肿瘤（B）。免疫组化NUT为细胞核着色（C），高分子量CK阳性、尤其角化区域（D）。

七.鼻腔鼻窦未分化癌

该肿瘤在组织学和免疫组化方面并无上皮（包括鳞状上皮和腺上皮）的特异分化，因此属于排除性诊断。该肿瘤虽然可能会有印戒样形态，但并无任何黏液产生。免疫组化方面表达广谱CK和低分子量CK（如CK7、CK8、CK18、OSCAR），但不表达CK5/6和p40；p63不可靠，因为可存在散在的着色。该肿瘤一般EMA阳性，且Syn和CgA可散在阳性，但组织学无神经内分泌分化。

该肿瘤中IDH2突变的几率为50%-88%，可通过突变特异性免疫组化识别出来。其临床意义在于IDH2突变的癌不管表型如何，预后要比SMARCB1缺陷型癌和有其他分子改变的鼻腔鼻窦未分化癌预后好。

图6.鼻腔鼻窦未分化癌，为高级别基底样上皮细胞呈相互连接的梁状表现（A）；可见高级别细胞核特征，如开放染色质、显著核仁、大量核分裂并有非典型核分裂（B）。免疫组化高分子量CK一般为弥漫强阳性（C），也可有Syn的阳性（D）。

八.鼻腔鼻窦畸胎癌肉瘤

由于该肿瘤为上皮。间叶、原始神经外胚层成分的混杂，因此小活检标本中可能因为并未取到所有成分而出现诊断困难。其免疫组化也是组成成分的相应表达。该肿瘤大部分属于SMARCA4缺陷型肿瘤；少部分病例会因为β-catenin突变而出现细胞核的异常表达。

图7.鼻腔鼻窦畸胎癌肉瘤，本例有两种成分构成，上皮呈梁状的癌成分，非典型间质构成的肉瘤样成分（A）；上皮成分周围可见束状间质，部分有软骨分化（B）。免疫组化高分子量CK在癌成分阳性，在肉瘤成分阴性（C）。Actin-S在肉瘤成分弱阳性，在癌成分阴性（D）。

九.造釉细胞瘤样Ewing肉瘤

该肿瘤属于Ewing肉瘤亚型，且免疫组化表达CD99和NKX2.2；其中NKX2.2极为敏感，但并不特异，因此应联合CD99共同应用。该肿瘤分子特点为t(11;22)易位导致EWSR1::FLI1融合。仅EWSR1基因重排不足以诊断该肿瘤，因为软组织肌上皮癌也有相同的EWSR1重排；必须确定其配体为FLI1才可做出该肿瘤的诊断。

图8.造釉细胞瘤样Ewing肉瘤，细胞为小圆形蓝染形态，胞质嗜酸性、中等量，呈巢状和分叶状结构；周边有轻微栅栏状表现，细胞巢位于促纤维结缔组织增生性间质中（A）。瘤细胞表达高分子量CK（B）、p63（C），CD99呈细胞膜阳性（D）。

十.嗅神经母细胞瘤

根据结构、核分裂活性、细胞核多形性及有无纤维基质、（假）菊型团和坏死，可将嗅神经母细胞瘤分为四级。

图9.嗅神经母细胞瘤，为多形性基底样神经外胚层细胞呈巢状结构，形成Homer Wright假菊型团（A）。免疫组化Syn（B）和CgA（C）弥漫强阳性，S100在残留支持细胞着色（D）。 

往期回顾：

头颈病理十大之鼻腔鼻窦基底细胞样肿瘤十大（一）