往期回顾：

经典型霍奇金淋巴瘤的病理诊断和鉴别诊断（1）

【经典型霍奇金淋巴瘤的鉴别诊断】

CHL的需要和以下疾病进行鉴别（图26.16），包括：

•反应性和非典型过程，包括病毒诱导的变化（HTLV1相关变化、EBV淋巴结炎、CMV淋巴结炎等）

•DLBCL•滤泡性淋巴瘤（FL）

•小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病和Richter综合征

•富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤（THRLBL）

•原发性纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤（PMBL）

•EBV+ DLBCL和其他EBV相关淋巴组织增殖性疾病

•纵隔灰区淋巴瘤（MGZL，大B细胞淋巴瘤，特征介于PMBL和cHL之间）

• ALK+ DLBCL • NLPHL • ALCL

•成人T细胞白血病/淋巴瘤

•LyP和原发性皮肤ALCL（C-ALCL）

•血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤•肠病相关T细胞性淋巴瘤（EATL）•结外T/NK细胞淋巴瘤，鼻型

•外周T细胞淋巴瘤（PTCL），非特指型

•滤泡性T细胞淋巴瘤（FTCL）

•移植后淋巴增殖性疾病（包括HL样变异型）

•低分化癌和其他具有间变性特征的非造血肿瘤

•低级别B细胞淋巴瘤向霍奇金淋巴瘤的组织学转变（CLL，边缘区淋巴瘤的罕见病例，其他）

图26.16 CHL的鉴别诊断：（a）EBV引起的变化：非典型大细胞代表CD8+T细胞和大B细胞。CD30和EBV阳性。（b）肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）：非典型T细胞CD3、CD7和CD30阳性。（c） ALCL：与HL类似，肿瘤CD30阳性，但它们通常表达一种或多种全T细胞标记物。部分ALCL表达EMA和ALK。（d）EBV相关DLBCL：EBV相关的B细胞淋巴增殖性疾病可能是多形性和单形性。前者可能类似于霍奇金淋巴瘤，特别是当存在R-S样细胞时。（e）DLBCL浸润骨骼肌：退化的肌肉细胞可能与R-S细胞混淆。缺乏CD30表达和desmin、myogenin和/或myoglobin的表达有助于排除HL。（f）富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤（THRLBCL）：肿瘤细胞通常CD45、CD20、CD22、CD79a阳性，CD15和EBV/EBER阴性。（g）DLBCL伴纤维化，类似结节性硬化型HL。（h）木村病：滤泡内大的非典型细胞的位置、多核巨细胞的细胞形态学特征以及缺乏CD30表达将Kimura病与HL区分开来。（i）巨细胞病毒相关性淋巴结炎：具有嗜酸性核内包涵体的大细胞，类似于R-S细胞的大核仁。CMV免疫组化可用于鉴别诊断。（j）具有分散的癌症细胞的转移癌，类似于HL。肿瘤细胞CK阳性；（k）淋巴结中具有巨核细胞（CD61+）的髓外造血。

基于CD30表达的cHL鉴别诊断如下：

•ALCL（ALK+和ALK-）

•PTCL，罕见病例

•AITL

•原发性皮肤ALCL

•成人T细胞淋巴瘤/白血病

•蕈样肉芽肿（MF，转化）和Sézary综合征（SS）

•DLCBL，罕见病例

基于CD15表达的cHL鉴别诊断如下： 

•ALCL（ALK+和ALK−），罕见病例•PTCL，罕见病例

基于EBV表达的cHL鉴别诊断如下：

•侵袭性NK细胞白血病（ANKL）

•AITL

•FTCL，罕见病例

•原发性EBV+淋巴结T或NK细胞淋巴瘤（淋巴结TNK）

•儿童系统性EBV+淋巴瘤（STCLC）•EBV+DLBCL、PBL和部分BL

•与EBV感染相关的反应性过程

•移植后淋巴增殖

•甲氨蝶呤诱导的和EBV相关的B细胞淋巴增殖性疾病

•淋巴瘤样肉芽肿（LyG） 

基于R-S样细胞存在的cHL鉴别诊断如下： 

•反应性过程，尤其是EBV诱导的•ALCL（ALK+和ALK-）

•PTCL

•AITL

•原发性皮肤ALCL（C-ALCL）

•成人T细胞淋巴瘤/白血病

•EATL

•偶尔B细胞淋巴瘤：DLBCL、MZL、CLL（有或无Richter转化）、FL（系统性和原发皮肤）

•移植后淋巴组织增生

• MGZL 

反应过程，包括病毒引起的变化

在反应性淋巴结中总是可以看见散在的CD30阳性活化细胞（图26.15）。笔者认为此处有误，应该是图16。与霍奇金淋巴瘤相比，保留的淋巴结和未闭淋巴窦的结构通常支持反应性过程，但局部淋巴结受累或cHL的“滤泡间”变异型可能表现为很少的结构改变。据报道，淋巴结cHLs具有提示Castleman病的特征。仔细评估用于诊断R-S细胞的薄H&E切片和免疫组织化学有助于鉴别诊断。cHL常与EBV感染相关，且有传染性单核细胞增多症病史的患者有患淋巴瘤的风险。

图26.17显示了EBV感染背景下cHL的发展。cHLs（混合细胞和淋巴细胞消减型）也显示与人类免疫缺陷病毒感染相关。偶尔cHLs表现出明显的坏死（淋巴结梗塞），需要与 Kikuchi淋巴结炎（和坏死的大B细胞淋巴瘤）区分开来。 

抗CMV或抗HSV免疫染色有助于区分类似CHL中R-S或霍奇金细胞的病毒感染的细胞。病毒性疾病（如传染性单核细胞增多症、疱疹性淋巴结炎和巨细胞病毒引起的改变）可能表现出细胞异型性（具有核仁（免疫母细胞）的大活化细胞）、小的坏死灶和多形性淋巴组织细胞浸润，类似于淋巴瘤。在大多数EBV诱导的变化中，存在多种反应模式，包括滤泡增生、滤泡周围和窦内单核细胞增生以及副皮质区增生。在一些EBV淋巴结肿大病例中，由于多形性浸润伴坏死和免疫母细胞增殖，有时形成片状和R-S样细胞的存在，导致结构变形。免疫母细胞CD30+，但也表达CD45，不表达CD15。许多活化细胞来自T细胞，表达CD8，但CD30+免疫母细胞通常表现为后生发中心B细胞表型（CD20+、BCL6-、CD10-、MUM1-、BOB1+和OCT2+）。

图26.17 EBV感染背景下的经典型HL（患者，男，30岁）。（a-c）腹股沟淋巴结有散在的EBV感染细胞（EBER+）（c）。无诊断性Reed-Sternberg细胞。（d-h）几个月后，患者在腋窝淋巴结中出现HL。CD30（f）、CD15（g）和EBER（h）标记肿瘤细胞。

部分免疫母细胞表达CD20。分离（界限分明）的B细胞和T细胞区以及具有B细胞和T-细胞表型的非典型细胞（免疫母细胞）的存在有助于排除恶性过程。淋巴细胞丰富型cHLs（结节型）需要与具有生发中心进行性转化（PTGC）的反应性淋巴结进行鉴别。

完全淋巴结消失和表达CD30和CD15的R-S细胞的存在确定为cHL。木村病由于有较多嗜酸性粒细胞、浆细胞和纤维化，可能类似于混合细胞型cHL，但其不同之处在于存在反应性生发中心和缺乏诊断性R-S细胞。Volaric等人报道cHL和反应性淋巴结的不同PD-L1表达模式：cHL病例在恶性R-S细胞群中PD-L1表达最高，40%的cHL病例PD-L1表达>50%，而淋巴结中没有这种程度的PD-L1染色[43]。

伴散在Reed-Sternberg样细胞的低级别B细胞淋巴瘤

低级别B细胞淋巴瘤必须与淋巴细胞丰富型cHL鉴别。一些具有显著纤维化的FL在低倍镜下可能类似于结节硬化型cHL。此外，还报道了罕见的FL病例，其淋巴结有嗜酸性粒细胞浸润。在许多低级别淋巴瘤中，包括SLL/CLL、MZL、系统性和原发性皮肤FL，通常存在较大细胞混合，偶尔可能类似于霍奇金细胞或R-S细胞。在FL和CLL中，分子研究表明，部分病例R-S样细胞可与肿瘤B细胞克隆相关。SLL/CLL患者可能会发生组织学转变为大细胞淋巴瘤（Richter’s），其最常见的形式为DLBCL或霍奇金淋巴瘤。SLL/CLL的病史或除了霍奇金淋巴瘤浸润外，具有增殖中心的小B细胞的典型SLL/CLL浸润的存在有助于鉴别诊断。套细胞淋巴瘤可通过表达CD5、CD43、BCL1（cyclin D1）和SOX11的B细胞浸润识别，FL表现出典型的结节结构，淋巴瘤细胞CD10、BCL2和BCL6阳性。MZL主要由中小细胞组成，通常表现为单核细胞。在淋巴结中，残留滤泡定植并破坏滤泡树突状细胞网，在结外MZL（MALT淋巴瘤）中，存在特征性淋巴上皮病变。MZL常伴有单克隆浆细胞。图44.5（第44章）显示了具有R-S样细胞的胃MALT淋巴瘤，提示出现了大细胞转化。

弥漫性大B细胞淋巴瘤及其变异

DLBCL及其变异，如THRLBL、具有间变特征的DLBCL和PMBL可能在形态学和/或表型上类似cHL。DLBCL通常由大片细胞组成，但可能存在散在的R-S样细胞。结内间变型DLBCL（图26.18）显示大细胞片状增生（有或无窦内模式），通常有R-S样细胞。肿瘤细胞B细胞标记物和CD30阳性。R-S样细胞也可在甲氨蝶呤相关B细胞淋巴瘤中见到，并且几乎总是存在于ALK+DLBCL中。与临床病史（长期类风湿性关节炎、女性为主、年龄较大和既往治疗）和免疫组化的相关性有助于建立正确的诊断。cHL，特别是淋巴细胞丰富型和混合细胞型cHL与THRLBL之间的鉴别诊断可能很困难。

图26.18 DLBCL间变型，具有许多R-S样细胞。（a和b）组织学（中倍和高倍）显示高度弥漫的多形性大细胞浸润有较多多核R-S样细胞。（c–h）免疫组化。肿瘤细胞CD45（c）、CD20（d）、PAX5（e）、OCT2（f）、CD30（g）和CD79a（h）阳性。

具有典型细胞形态和免疫表型的诊断性R-S细胞（CD30+、CD15+、EBV+、CD45-、CD19-、MUM1+、PAX5弱+）的存在有助于诊断cHL。DLBCL常CD45、CD20、PAX5、BOB1、OCT2、CD79a、BCL6和MUM1阳性。少数DLBCL病例表达CD30表达，但CD15为阴性。部分cHL病例可能是CD20+，罕见的病例可能表现出PAX5强表达，另一方面，罕见DLBCL病例可能是CD20-甚至CD45-，这使鉴别诊断复杂化。其他B细胞标记物（如CD19、CD22、CD79a、OCT2和BOB1）的免疫染色有帮助，所有其他B细胞标志物一致强表达将有助于排除cHL。THRLBL是一种B细胞淋巴瘤，与cHL相似，肿瘤细胞只是少数，没有形成片状或聚集（与典型的DLBCL相反）。肿瘤细胞具有中心母细胞或免疫母细胞形态，但有时它们像霍奇金或R-S。它们表达B细胞标记物、CD45，通常表达BCL6（50～90%）和MYC（65%），很少表达CD10。CD30、CD15和CD5通常阴性。

原发性纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤

PMBL和cHL在形态学和免疫表型特征方面有重叠，因此鉴别诊断可能具有挑战性。PMBL表现为年轻患者（中位年龄为35-3岁）的前纵隔和上纵隔肿块。组织学上表现为大细胞弥漫性浸润，细胞核圆形或多形，细胞质通常透亮。肿瘤浸润伴随着肿瘤细胞被硬化和胶原带分隔。免疫表型上，PMBLs通常CD20、MUM1、BCL6、CD23、CD45、CD79a、p63呈阳性，CD30通常局灶阳性。PMBL中CD30染色强度弱于cHL，cHL中CD20的表达仅在部分病例中阳性，在这些阳性病例中，染色不一（部分）。cHL中的CD15（尽管并不总存在）仅在极少数PMBL病例中阳性。EBV（EBER）阳性也有助于cHL诊断而非PMBL。与PMBL相反，CD23和p63的表达仅在很少cHL中阳性。

纵隔灰区淋巴瘤

纵隔偶发病例，具有cHL（结节性硬化变体）和PMBL之间的重叠特征，被归类为MGZLs（B细胞淋巴瘤，特征介于PMBL和cHL之间）。MGZL最常见于20-40岁年轻男性患者，伴有巨大的纵隔肿块。少数病例可能会扩散到锁骨上淋巴结、肺、肝、脾或骨髓，而其他结外部位的受累则很少。生长模式显示PMBL（片状生长）和结节性硬化cHL（在纤维化基质中具有多形性大细胞）之间的重叠特征。与cHL相比，MGZL通常有稀疏的炎症细胞浸润，肿瘤细胞密度始终很高，尽管在MGZL中可以看到cHL（结节性硬化型）和PMBL之间的完整形态学谱。MGZL的形态学和免疫表型之间通常存在不同步，形态学类似cHL的病例表现出与DLBCL更相似的表型，反之亦然，而组织形态学类似DLBCL的病例表现为R-S细胞的表型。大B细胞淋巴瘤具有霍奇金淋巴瘤和弥漫性大淋巴瘤之间的中间特征（图26.16）。几乎所有的灰区淋巴瘤EBV阴性有助于与EBV+DLBCL的鉴别诊断。病例不应仅基于CD20的强而一致阳性而被归类为灰区淋巴瘤，如cHL中所见。Sarkozy等人发现86例的形态学与cHL更密切相关，但基于所有肿瘤细胞（cHL样MGZL）强表达B细胞标记物（CD20和/或CD79a、OCT2、BOB1、PAX5），具有大B细胞淋巴瘤免疫表型。共有53例病例在形态学上与大B细胞淋巴瘤更密切相关，但具有cHL免疫表型（PMBL样MGZL）。在Sarkozy报道中，24%的GZL与EBV相关，17%不在纵隔部位[5]。CD30在所有肿瘤细胞上一致强阳性表达，特别是当伴有CD15表达时，有助于诊断MGZL而非CD30+DLBCL或PMBL。

图26.19显示了两例具有cHL和PMBL重叠特征的纵隔淋巴瘤（许多B细胞标记物的阳性表达倾向于灰区淋巴瘤而非cHL）。

图26.19两例（a-i和j-m）灰区淋巴瘤（纵隔）：（a） 组织学显示多形性浸润，有散在大细胞和嗜酸性粒细胞（插图显示R-S样细胞）。（b-i）免疫组织化学。肿瘤细胞BCL6（b；强表达）、BOB1（c）、CD20（d；弱表达）、PAX5（e；强表达，D79a（f）、OCT2（g）、CD30（h；弱表达，和CD15（i）阳性。（j-m）具有大量R-S样细胞（j）的LyG表达CD20（k，强表达）、CD30（l，强表达），和CD15（m；强表达）。

EBV+粘膜皮肤溃疡

EBV+粘膜皮肤溃疡是EBV相关的B细胞增殖，通常具有霍奇金样特征，发生于年龄相关或医源性免疫抑制患者。其特点是局部累及皮肤或粘膜部位，临床过程缓慢。患者表现为口腔粘膜、皮肤或胃肠道有明显的局限性病变，通常是疼痛性溃疡病变。淋巴结不受累。形态学上，溃疡基底通常有密集的多形性浸润，由浆细胞、嗜酸性粒细胞、组织细胞和类似霍奇金或R-S细胞的大转化细胞组成。在病变的底部，有成熟T细胞呈带状浸润。大细胞CD30阳性，并且常常表现出CD20表达不一。半数病例CD15阳性。表达EBER和LMP1。

多形性B细胞淋巴增生性疾病

多形性B细胞淋巴增生性疾病包含非典型B细胞，包括一些可能类似霍奇金和R-S细胞的B细胞。这些病变发生在移植后环境（多形性移植后淋巴增生性疾病）或医源性免疫缺陷环境。与cHL相反，EBER在全形态谱中是阳性的，并且不局限于霍奇金或R-S细胞。病变在停用免疫抑制剂甲氨蝶呤后通常会好转。

EBV+弥漫性大B细胞淋巴瘤

部分EBV+DLBCL病例与cHL重叠，显示大量转化的R-S样细胞和多形态反应性成分。EBV阳性有助于排除THRLBCL。肿瘤细胞表达B细胞标记物、MUM1和CD30（经常），有时与CD15共表达。

淋巴瘤样肉芽肿

LyG是一种罕见的血管中心性和血管破坏性EBV相关B细胞淋巴增生性疾病。主要发生在肺部，其次是皮肤、肾脏、上消化道、胃肠道、肝脏、肾上腺和结膜。浸润呈多形性，混合有小淋巴细胞、组织细胞和偶尔的浆细胞，无中性粒细胞、嗜酸性粒细胞或多核巨细胞。非典型中到大细胞的数量取决于LyG的级别（从I级罕见到III级大量；图26.20）。一些肿瘤细胞可能类似于R-S细胞。肿瘤细胞CD20阳性，CD30可能阳性（不表达CD15）。

图26.20 LyG（一名33岁HIV+患者的肺活检）：（a-c）组织学（低倍、中倍和高倍），非典型多形性浸润，有许多大细胞，有些类似于与3级LyG相似的R-S细胞。（d-f）免疫组化显示大细胞CD20（d）和EBER（e）阳性。细胞角蛋白染色（f）突出残存的肺组织。

间变性大细胞淋巴瘤   

cHL和ALCL均为CD30+。ALCL和cHL（尤其是结节硬化型合胞体变异和淋巴细胞消减型）通常具有相同的形态学特征，这可能会导致一些诊断上的困难。B细胞谱系标记PAX5、EBV（EBER）和CD15的表达表明是cHL，因为只有极少数ALCL病例PAX5或CD15阳性。另一方面，EMA、T细胞抗原（CD2、CD3、CD5和/或CD7）、细胞毒性蛋白（穿孔素、TIA1、颗粒酶B）、CD43和CD45表达将指示ALCL。在T细胞标记物中，cHL在罕见情况下可能显示CD2或CD4的表达。当然，ALK的表达应诊断为ALCL。MUM1对于cHL是典型的，但ALCL也可表达。一些ALCL病例可能缺乏泛T细胞抗原表达（所谓的裸细胞型），因此可能需要扩大免疫表型组合（包括细胞毒性蛋白、EMA、CD43、CD4、CD8）来区分这两种实体。在困难的病例中，可能需要对T细胞克隆性分子检测，以确定肿瘤细胞的T细胞谱系。   

外周T细胞淋巴瘤  

霍奇金样细胞和R-S样细胞通常存在于非特指PTCL及其变体，特别是PTCL的滤泡变异型。类似cHL（尤其是富含淋巴细胞亚型）的大非典型CD30+、CD15+和EBV+霍奇金样和R-S样细胞通常见于具有滤泡生长模式的罕见PTCL变体，称为PTCL的滤泡变异型。PTCL滤泡变异型显示非典型的中小型CD3+T细胞，其TFH表型与AITL相似（它们表达CD10、BCL6、PD-1和CXCL13）。  

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 

霍奇金样和R-S样细胞常见于AITL。AITL中的大非典型细胞表现为B细胞表型，EBV和CD30阳性，这可能导致cHL的误诊（罕见病例甚至可能显示CD15表达）。 

T细胞群的非典型表型（包括CD10、PD1、BCL6和CXCL13的表达）和总体组织形态学特征（如血管增多、非典型透明细胞簇和滤泡树突状细胞网膨胀）有助于正确诊断。   

成人T细胞白血病/淋巴瘤

成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）受累淋巴结通常表现为R-S样细胞和霍奇金样细胞，通常表现为霍奇金样ATLL，但也表现为其他ATLL类型，包括多形性小细胞型、多形性中/大细胞型和间变性大细胞型。

皮肤CD30+T细胞疾病

LyP的特征在于存在类似于R-S细胞的大的多核细胞CD30+。此外，LyP可能偶尔进展为ALCL或cHL。原发性和系统性ALCL也可能累及皮肤。由于cHL很少累及皮肤，因此大多数原发性皮肤CD30+淋巴增生性疾病的鉴别诊断很少包括cHL，而是集中于炎症性或药物性皮肤病、成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATLL）和转化型MF。在少数皮肤HL病例中（继发比原发常见），形态学和免疫表型与淋巴结相似。

结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤   

NLPHL主要需与淋巴细胞丰富型cHL鉴别。这两种实体的特点都是以小B淋巴细胞为主，低倍镜下呈模糊结节状，散在非典型大细胞周围的T细胞呈花环状。NLPHL的LP细胞CD45、B细胞标记物（CD19、CD20、CD22、CD79a、BOB1、OCT2和PAX5）阳性，偶尔EMA和IgD阳性，CD30、CD15和EBV（EBER）阴性。PAX5和其他B细胞标记物在NLPHL中的表达比在cHL中强得多。只有零星的NLPHL病例CD30和/或CD15阳性。NLPHL中富含B细胞的结节还含有数量增加的具有滤泡辅助表型（TFH）的小T细胞，表达PD1、CD3、CD4和CD57。

富含组织细胞的聚合物

具有大量组织细胞聚集的HL必须与炎性病变（肉芽肿性病变）、Lennert淋巴瘤和其他具有明显上皮样细胞反应的淋巴瘤（如DLBCL、PTCL、AITL或NLPHL）进行鉴别（图26.21）。

非造血肿瘤

转移癌通过免疫表型（肿瘤细胞表达角蛋白）来区分。

骨髓霍奇金淋巴瘤的鉴别诊断

诊断考虑因素（尤其是无cHL病史的患者）包括ALCL、THRLBL、原发性骨髓纤维化（PMF）和其他伴有网织蛋白纤维增加的骨髓增殖性肿瘤、AITL、转移癌、DLBCL、伴Richter综合征的CLL和肉芽肿性炎。