简介

间质性肿瘤中，越来越多的发现有激酶基因融合导致多种蛋白激酶的致癌性活化。已有的相关报道如NTRK1、NTRK2、NTRK3、BRAF、RAF1、RET、MET、EGFR、ROS1、ALK、ABL1。具体病种方面，最初报道的是大部分婴儿型纤维肉瘤（infantile fibrosarcoma，IFS）中有ETV6::NTRK3融合；此后又有脂肪纤维瘤病样神经肿瘤（lipofibromatosis-like neural tumors，LPFNT）中有NTRK1融合的报道、形态特征有重叠的间质性肿瘤中涉及其他多种激酶基因重排的报道等。随着相关经验的增多，激酶融合阳性间质性肿瘤的形态学谱系也扩展到了很多病种，除前述的IFS和LPFNT外，还有恶性外周神经鞘瘤样、成人型纤维肉瘤样、伴显著鹿角状血管的血管外皮瘤/肌周细胞瘤样、仅见于宫颈和前列腺的腺肉瘤样等诸多瘤种。需要注意的是，只有识别出这类肿瘤的组织学表现，才能进一步进行恰当的免疫组化检测和分子检测来检出可能存在的融合，而融合阳性的患者可能通过各种激酶抑制剂靶向治疗而获益。

尽管激酶融合阳性间质性肿瘤最初是报道于表浅软组织，但目前涉及的解剖部位众多，具体如深部软组织、胸腔、女性生殖道、胃肠道等。头颈部偶有累及，据说文献中仅有9例报道，均为个案或少量病例。美国纪念斯隆凯特琳癌症中心病理专家Xu Bin等人最近在《Am J Surg Pathol》杂志报道了一组15例的头颈部激酶融合间质性肿瘤的大规模病例。为帮助大家更好的了解这一部位相关肿瘤的特征，我们将该文要点编译介绍如下。

研究内容及结果

该研究中纳入病例均来自作者所在单位存档或会诊资料，但具有炎性肌纤维母细胞瘤典型形态、且有ALK或ROS融合的病例未纳入研究。收集病例的免疫组化信息及激酶融合检测相关信息，后者有6例为靶向RNA测序，11例做了FISH检测。每一例再根据组织学特征、免疫组化表现和融合基因状况进一步分为婴儿型纤维肉瘤（原始梭形细胞/卵圆形细胞/圆形细胞肿瘤，常呈束状/鱼骨状排列，见于2岁以下患者，具有ETV6::NTRK3融合）、婴儿型纤维肉瘤样肿瘤（如前所述的婴儿型纤维肉瘤表型，但激酶融合不是ETV6::NTRK3）、脂肪纤维瘤病样神经肿瘤（形态单一、温和的梭形细胞，呈高度浸润性表现，侵入周围脂肪组织内，常为S100和CD34阳性，间质显著胶原沉积，有血管周围透明样变）、恶性外周神经鞘瘤样（S100阳性的富于细胞性梭形细胞肿瘤，完全为实性结构，间质常有胶原沉积，有血管周围透明样变）、成人型纤维肉瘤样（S100阴性的富于细胞性梭形细胞肿瘤，完全为实性结构，常呈束状/鱼骨状排列，发生于≥2岁的患者）、炎性肌纤维母细胞瘤样（S100阴性的胖梭形/卵圆形肿瘤，伴显著的混合型炎症细胞浸润；本研究中，伴ALK重排或ROS1重排而形态典型的炎性肌纤维母细胞细胞瘤病例排除在外）、黏液瘤样（细胞稀疏、血管稀疏的黏液性肿瘤，细胞为形态温和的星型至梭形）。

该组病例年龄从刚出生至63岁不等，中位数13岁；其中婴儿型纤维肉瘤和婴儿型纤维肉瘤样肿瘤仅见于婴儿。患者性别方面无明显差异。受累部位分布广泛，具体涉及真皮及皮下、骨内、大涎腺、鼻腔鼻窦、深部软组织、口腔。 

分子特征方面，受累的激酶基因有NTRK1、NTRK3、BRAF、MET、RET。具体激酶融合方式方面，5例检出包括激酶结构域在内的框内基因产物，5例检出转录基因融合；6例通过FISH检测证实有激酶基因重排。

按照前述基于组织学特征、免疫组化表现和融合基因状况进一步分类，具体为：婴儿型纤维肉瘤4例、脂肪纤维瘤病样神经肿瘤3例、恶性外周神经鞘瘤样4例、成人型纤维肉瘤样2例、炎性肌纤维母细胞瘤样1例、黏液瘤样1例。组织学表现多样，且与潜在激酶融合之间无相关性。除4例婴儿型纤维肉瘤明确表现为恶性外，还有2例因为其细胞核非典型、核分裂≥10个/10HPF、肿瘤坏死而符合高级别肉瘤表现，具体为伴NTRK1重排的恶性外周神经鞘瘤样肿瘤、伴KIAA1549::BRAF融合的成人型纤维肉瘤样肿瘤各一例。

该组病例中，4例有7-648个月的随访，中位时间82个月。1例高级别、NTRK1异位的头部肿瘤、形态学为成人型纤维肉瘤样表现的30岁男性患者出现了远处胸壁转移，确诊7个月后最新随访为带病生存。1例具有ETV6::NTRK3融合的先天性婴儿型纤维肉瘤婴儿患者手术切除至肉眼无残余，但镜下切缘阳性，后续出现了脑部、骨骼的远处转移并有局部复发；经多轮化疗，疾病仍有进展；一代NTRK抑制剂拉罗替尼治疗达到部分缓解，但后续出现耐药。对局部复发病种进行二代测序，发现有NTRK3的G623R突变，这可能是耐药的原因；确诊21个月时患者仍带病生存。1例具有LMNA::NTRK1融合、组织学为脂肪纤维瘤病样神经肿瘤的4岁男孩患者，在首次切除126个月后出现了局部复发；切除复发病灶，146个月时随访无病健在。根据原文表格，第4例有随访数据的形态学方面为恶性外周神经鞘瘤样肿瘤，648个月时仍无病生存。

图例赏析

图1.（上）本图为一例颜面部软组织、伴RBPMS::MET融合的婴儿型纤维肉瘤样肿瘤，组织学表现为形态温和梭形细胞呈束状排列，可见鱼骨状结构；（下）本图为一例婴儿型纤维肉瘤，细胞形态温和、卵圆形，排列呈疏松束状，伴鹿角状（血管外皮瘤样）血管。

图2.本例为发生于新生儿的婴儿型纤维肉瘤，细胞卵圆形，核大、核仁显著，核分裂多见（蓝色箭头所示），局灶可见肿瘤坏死（图中N所示）；免疫组化pan-TRK胞质弱阳性。

图3.一例伴NTRK1融合的头部肿瘤，本例形态学上肿瘤外周处类似脂肪纤维瘤病样神经肿瘤（L所示），中央为实性生长（S所示）。高倍镜下，外周为形态温和、梭形至卵圆形细胞呈短束状，侵及脂肪组织；中央类似恶性外周神经鞘瘤样表现，为片状的形态温和梭形细胞呈模糊束状结构。常见显著的血管周围透明表现、致密瘢痕样纤维化。

图4.本例为伴NTRK3融合的恶性外周神经鞘瘤样肿瘤，瘤细胞形成疏松束状结构，可见血管周围透明样变。瘤细胞表达CD34（中上）、S100（右上）和pan-TRK（左下，胞质着色）。（中下、右中）本例为成人型纤维肉瘤样表现，梭形细胞形成束状结构，可见鱼骨状特征，可见分支鹿角状血管。

图5.本例为颅底肿瘤，形态学为囊性、出血表现，伴ETV6::NTRK3融合；实性区可见卵圆形至胖梭形肿瘤细胞，排列呈模糊合体状，伴显著混合性炎症细胞浸润，具体如淋巴细胞、组织细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞；类似炎性肌纤维母细胞瘤插图为pan-TRK免疫组化，呈胞质着色。

图6.一例发生于颅底骨内、细胞稀少、血管稀疏的黏液样肿瘤，形态学类似黏液瘤，分子特征方面有KIF5B::RET融合；该例肿瘤为形态温和的星型细胞构成，背景为显著黏液样表现。

小结

具有激酶融合的间质性肿瘤可发生于头颈部的多个解剖部位。最常见融合基因为NTRK1，但其他激酶基因的融合也可出现，具体如NTRK3、BRAF、RAF1、MET、RET。该组肿瘤的组织学表现和肿瘤分级不一，甚至可呈细胞稀少、血管稀疏的黏液瘤样表现。常见间质和血管周围的透明变性，尤其组织学为类似脂肪纤维瘤病样神经肿瘤、恶性外周神经瘤样者。尽管pan-TRK可作为很好的筛查指标，但涵盖其他激酶基因的分子检测可能是准确诊断、筛选出激酶抑制剂治疗患者所必需。

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参考文献

[1]Xu B, Suurmeijer AJH, Agaram NP, et al. Head and Neck Mesenchymal Tumors with Kinase Fusions: A Report of 15 Cases With Emphasis on Wide Anatomic Distribution and Diverse Histologic Appearance. Am J Surg Pathol. 2023;47(2):248-258.

doi:10.1097/PAS.0000000000001982