[导读] 编译整理：魏建国，王强
简介
皮肤原发的癌大部分是由紫外线导致的，但有一部分也是基因融合作为遗传学驱动事件的，这主要是附属器肿瘤。具体来说，已发现螺旋腺瘤有CRTC1::MAML2融合，软骨样汗管瘤有PLAG1融合。有趣的是，这类融合驱动的皮肤肿瘤在涎腺会有伴类似或相同基因融合的对应病种：黏液表皮样癌中有CRTC1::MAML2融合，多形性腺瘤中有PLAG1融合。还有很多皮肤原发肿瘤在涎腺具有直接对应的病种，如伴MYB或MYBL1融合的腺样囊性癌，伴ETV6融合的分泌性癌。
微分泌性腺癌是一种新报道的涎腺恶性肿瘤，分子生物学上具有MEF2C::SS18融合。最初的报道中，该肿瘤几乎仅见于小涎腺。2022年，美国德克萨斯大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）病理专家Bishop等人在《J Cutan Pathol》杂志报道了4例皮肤原发病例，其形态学和分子特征与涎腺微分泌性腺癌相同。为帮助大家更好的了解相关病种，我们将该文要点编译介绍如下。
病例报告内容
该组4例均为男性，年龄61岁至74岁不等，平均68岁。肿瘤所在部位分别为鼻部、下颏、后颅、外耳道各一例。所有患者此前都无涎腺癌的病史，下颏一例自诉穹顶状结节5年，外耳道一例耳部胀满感1年，其余不详。
组织学上，这四个病例病变中心均位于真皮。3例为活检，因此无法确定有无浸润及浸润范围。病变边界可以评估的一例中，边缘呈推挤性浸润。所有四例均为微分泌性腺癌的典型形态：细胞形态均一，胞质弱嗜酸性，细胞核卵圆形、深染，有轻度非典型；排列呈微囊状及条索状，腺腔内可见淡染分泌物，背景为疏松纤维黏液样间质。
图1.皮肤微分泌性腺癌，病变中心均位于真皮。活检标本中，无法评估浸润性（左）。1例切除标本，边缘呈推挤性浸润（右）。
图2.所有病例均有涎腺微分泌性腺癌的典型特征：纤维黏液样间质背景，肿瘤呈微囊状，腺腔内有淡染分泌物，细胞胞质稀少，形态均一，细胞核卵圆形、深染。
发生于后颅部的一例，除典型微分泌性腺癌形态外，还有大范围的高级别转化，表现为细胞增大、呈显著管状和筛状结构、细胞核多形性增加、染色质空泡状，且核分裂增加、有坏死。
图3.发生于后颅部的一例，除典型微分泌性腺癌特征外（A），还有大范围的区域表现为：核非典型程度增加（B）、核分裂增加（C）、有坏死（D）；这些区域诊断为高级别转化。
免疫组化方面，所有病例均表达S100和p63；2例做了p40，大部分肿瘤细胞都不表达，但有管腔周围的着色，提示为真正的肌上皮成分。这两个病例中腺腔周围细胞也表达SMA或calponin，进一步支持肌上皮分化。
图4.免疫组化检测，所有病例均表达S100（A）和p63（B）。2例做了p40检测者，均为管腔外阳性着色（C），且SMA或calponin（D）阳性，支持存在肌上皮细胞成分。
3例进行了SS18断裂探针FISH检测，均有明确的基因重排。3例进行了RNA测序，另一例因组织不足而未做：这三例中均查见MEF2C::SS18重排，且2例断裂点与此前报道的涎腺微分泌性腺癌相同，即MEF2C的7号外显子、SS18的4号外显子；但1例的断裂点为MEF2C的10号外显子、SS18的5号外显子。
图5.3例用SS18断裂探针进行FISH检测的病例中，均为阳性结果。
该组病例中两例有治疗和随访信息，这两例均进行了切除，随访6个月和3个月时均未见复发或转移。作者对该文发表前的进展期涎腺癌（n=2008）、包括皮肤附属器癌（n=235）在内的皮肤癌（n=1540）测序数据进行复习，均未见有MEF2C::SS18融合的病例。
小结
本文研究表明，微分泌性腺癌可发生于涎腺之外的部位，如皮肤原发肿瘤。这一结果扩展了皮肤与涎腺肿瘤类似原发肿瘤的谱系。不过，皮肤微分泌性腺癌中至少部分特征与涎腺相应肿瘤不同，如有肌上皮成分、有高级别转化。该组病例也体现了分子检测对于皮肤附属器肿瘤精准诊断的重要意义。对于皮肤原发微分泌性腺癌的临床生物学行为，还需更多随访数据。
该文还对皮肤微分泌性腺癌的鉴别诊断进行了简单介绍：主要应鉴别涎腺来源的转移性腺癌，但目前还没有涎腺原发微分泌性腺癌转移至皮肤的报道；鉴于二者病理特征方面的相似性，密切结合临床病史是必需的。就皮肤原发肿瘤来说，还要考虑分泌性癌、管状腺瘤、筛状癌的鉴别。皮肤和涎腺的分泌性癌与微分泌性腺癌有重叠之处，但前者的分泌物嗜酸性更明显，且胞质丰富、空泡状，纤维黏液样背景不明显；更重要的是，前者分子特征方面一般为ETV6::NTRK3融合，这可以通过分子检测或免疫组化pan-TRK检出。管状腺瘤的特征为圆形、卵圆形或不规则的小管，上皮为双层或多层，周边为基底细胞/肌上皮细胞；管腔内罕见分泌物，且管腔一般要比微分泌性腺癌的管腔大。筛状癌为多个相互沟通的实性细胞簇，瘤细胞圆形或卵圆形，细胞核深染、稍有多形性，胞质稀疏、嗜酸性。筛状癌的实性细胞簇内有小圆形腔隙，形成筛状表现，而这种筛状表现在微分泌性腺癌中仅为少量。筛状癌也会有纤细条索样的腺腔内搭桥，这并不是微分泌性腺癌的特征。
关于涎腺微分泌性腺癌，我们公众号此前也有文章编译，详见《与时俱进学病理-涎腺微分泌性腺癌》https://mp.weixin.qq.com/s/Hh85My6o9CWSwgXpoYT1Jg。
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参考文献
[1]Bishop JA, Williams EA, McLean AC, et al. Microsecretory adenocarcinoma of the skin harboring recurrent SS18 fusions: A cutaneous analog to a newly described salivary gland tumor. J Cutan Pathol. 2023;50(2):134-139.
doi:10.1111/cup.14271
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