导读

第5版WHO乳腺肿瘤分类（2019），将小叶肿瘤（LN）定义为“起源于终末导管小叶单位（TDLU）失粘附性上皮细胞的不典型增生，伴或不伴有终末导管的Paget样播散”。LN包括不典型小叶增生（ALH）和小叶原位癌（LCIS）。近年来，随着分子病理学不断发展，对组织学形态特征的认识不断深入，加深了对小叶肿瘤及其亚型的研究和分析。最近发表了一篇优秀综述^[1]，详尽总结了目前乳腺LN的指南更新。现全文翻译如下，供参考。

简介

自1941年Foote和Stewart首次描述“小叶癌”以来，LCIS和ILC的范围已经扩大。他们最初描述了一种原位癌的一种罕见类型，其累及小叶和较小的小叶内导管（相对于最常见的“非浸润性粉刺癌”，后者累及较大的导管），由非粘附性细胞组成，伴有浸润性成分，分别符合病理医师目前认为的经典型LCIS和经典型ILC。从那时起，ILC的几种形态变异型，以及LCIS的不同亚型得到了多数病理医师的认可。

在20世纪90年代初期，免疫组织化学（IHC）将E-cadherin（一种在细胞间粘附中起关键作用的跨膜蛋白）的缺失，确定为小叶癌的一个决定性特征。编码E-cadherin的CDH1基因的双等位基因失活，在随后的研究中，被证实是ILC和LCIS发病机制中的关键步骤。

本综述重点关注：①非浸润性LN，即ALH和LCIS的诊断和当前分类，以及对治疗的影响；②IHC的作用；③新描述的ILC形态变异型；④具有混合导管和小叶特征的浸润性癌的临床病理学特征和命名法；⑤浸润性癌伴小叶表型的诊断及其临床意义。

1、非浸润性LN

非浸润性LN，是TDLU的非粘附性上皮细胞的增殖，但也可能以Paget病样生长模式累及终末导管。肿瘤细胞可分为三种类型：A型和B型细胞，以及具有小叶表型（非粘附性）和多形性核（至少是淋巴细胞核的四倍大小）的细胞。A型细胞较小，细胞核圆形至椭圆形，核仁不明显，细胞质稀少。B型细胞稍大，大小和形状有所不同，细胞质更丰富，可能显示出明显的核仁。这些细胞的增殖，在TDLU中的程度和范围，以及细胞学特征和受体谱上各不相同，并且根据当前的世界卫生组织（WHO）分类，分为ALH和LCIS，其中包括经典型小叶原位癌（CLCIS）、旺炽型小叶原位癌（FLCIS）和多形性小叶原位癌（PLCIS）（图1）。这些病变的形态学标准详见表1。ALH和CLCIS代表形态学谱，通常称为LN。

图1.非浸润性LN。A，经典型LCIS具有A型（右）和B型细胞（左）。B，旺炽型LCIS伴坏死。C，旺炽型LCIS伴大汗腺细胞学特征。腺泡明显膨胀，没有显著的核多形性和丰富的嗜酸性细胞质。D，多形性LCIS累及小叶，没有明显的腺泡膨胀。E，多形性LCIS伴大汗腺细胞学特征。F，LCIS，经典型为主，伴散在的多形性细胞。

表1.ALH和LCIS的形态特征

应该注意，现认为FLCIS是一种实体，“旺炽型”一词不应该用来描述广泛的CLCIS。在第5版WHO分类中，没有说明诊断FLCIS所需的受累腺泡数或范围的最小程度，也不清楚单个腺泡受累时是否应诊断FLCIS。如果肿瘤细胞增殖导致大量腺泡扩张，能对应于放射学肿块伴钙化，或显示中央性坏死，则建议诊断FLCIS。在粗针穿刺活检（CNB）中偶然发现的A型或B型细胞（直径约40个细胞）增殖累及单个腺泡，目前其临床意义尚不确定。

不同类型的非浸润性性LN之间的区别，可能并不总是那么简单。偶尔，呈现典型的LN细胞学的原位病变，腺泡扩张程度可能介于CLCIS和FLCIS之间。在这些病例中，无论累及多少腺泡，WHO都建议将其归类为CLCIS。罕见病例中，以ALH或CLCIS形态为主的病变，可能偶尔会出现较大的细胞，并伴有轻度至中度的核多形性。目前建议将其分类CLCIS伴B型细胞。这些发现的生物学和临床意义，目前尚不清楚。

LCIS的主要鉴别诊断是导管原位癌（DCIS）。具有低或中级别细胞核的DCIS，可能类似CLIS或FLCIS（图2A，B）。同样，PLCIS可能类似于高级别DCIS。二级管腔和筛状结构的存在，倾向于导管分化；然而，应该注意，并存LN和残余良性上皮细胞的腺腔，可能类似非典型导管增生性病变。此外，LCIS和DCIS可能共存于同一个腺泡中（图2C，D）。如果原位出现粉刺坏死，对于具有混合特征的癌，诊断线索是坏死碎片与相邻细胞之间界面的出现。在LCIS中，与坏死相邻的细胞，呈圆形至椭圆形，非粘附性，而在DCIS中，细胞粘附性更强，与坏死碎片相邻的顶膜具有明确的线性外观（图2E，F）。

图2.小叶原位癌（LCIS）和导管原位癌（DCIS）的形态学重叠和鉴别。A，类似LCIS的低级别DCIS。存在不连续的细胞膜和少数二级管腔，管腔周围细胞具有相似的形态学，使得管腔似乎位于实性成本中，应该怀疑DCIS的可能性，并由E-cadherin（B）染色模式证实。C，具有筛状结构的低级别DCIS和LCIS累及相同的导管。E-cadherin免疫染色（D）突出显示两种细胞群。E，肿瘤细胞和坏死碎片之间有明显分界，有助于辨认LCIS，它显示更参差不齐的外观。相比之下，DCIS（F）似乎由肿瘤细胞的顶端细胞膜形成一条清晰的界线。

ALH和CLCIS较常见于绝经前妇女。这些病变通常在临床和放射学上具有隐匿性，通常是偶然发现的。ALH和CLCIS通常是双侧和多中心生长的，但它们的真实发病率很难确定。虽然ALH和CLCIS，通常合并为LN，但与一般人群相比，ALH患乳腺癌（BC）的相对风险是正常人的4-5倍，CLCIS是正常人的8-10倍，因此区分两者，可能有助于准确的风险评估。

相反，FLCIS和PLCIS主要为绝经后妇女，并且通常伴有ILC。不伴浸润性肿瘤的FLCIS和PLCIS的情况是罕见的，这些病例的X线检查主要表现为钙化，偶有肿块或结构变形。

CLCIS几乎总是ER阳性和HER2阴性。与此相似，FLCIS通常是ER阳性（94–100%），但在5–18%的病例中HER2过表达。具有大汗腺分化的FLCIS，较少出现ER阳性（33%）。与CLCIS和FLCIS相比，PLCIS在14-34%的病例中呈ER阴性，特别是伴有大汗腺化生的PLCIS（18-100%ER阴性），并在13-43%的病例中显示HER2过表达。无论亚型如何，雄激素受体在LCIS中几乎总是阳性。

除了CDH1基因的双等位基因失活（LN的标志）之外，靶向二代测序研究，已经确定了FLCIS和PLCIS中重现性ERBB2、ERBB3改变。在一项研究中，使用基于阵列的比较基因组杂交，FLCIS显示出比CLCIS更多的基因组改变，并且FLCIS具有与大汗腺PLCIS相似的基因组复杂性。这些研究表明，FLCIS和PLCIS在生物学上与CLCIS不同，表明其具有更强的侵袭性。

2、CNB诊断LN的临床管理

非浸润性LN的管理，因病变类型和全球不同实践而异（表2）。然而，相关专家一致认为，应切除病理学和影像学结果不一致的病灶。

表2.粗针穿刺活检诊断的原位小叶癌管理区域指南

CNB，粗针穿刺活检；VAB，真空辅助活检

目前，大多数指南不支持对CNB诊断的ALH和LCIS进行手术切除。美国的管理倾向于保守治疗，患者通常进行随访，并提供化学预防和内分泌治疗。在2019年早期BC管理指南中，欧洲肿瘤内科学会对于LN管理描述为：“不像DCIS，LN视为浸润性癌的非必然前驱病变。作为双侧乳腺未来发生浸润性癌的风险因素（相对风险5.4–12），不需要积极治疗”。同年，一个由欧洲专家组成的多学科小组发表的共识建议，认可使用真空辅助活检（VAB）切除ALH和LCIS（分类为B3病变），前提是在病灶影像学上可见。英国国家卫生服务局推荐类似的管理。如果在VAB中ALH或CLCIS累及的TDLU少于4个，德国妇科肿瘤组乳腺委员会不建议手术切除。VAB切除术，是一种局麻微创手术，它在欧洲国家盛行，但北美少见。

相比之下，CNB诊断的PLCIS需要随访切除。美国、澳大利亚和大多数欧洲国家，也认可FLCIS的手术切除（其中FLCIS被归类为B5a病变——原位恶性），但在英国除外。在英国，FLCIS被归类为B4病变，进行治疗时，用14号针进行CNB或VAB。

AJCC癌症分期分类手册第8版，未将LCIS包括在Tis类别中。然而，LCIS在第8版UICC恶性肿瘤分类中，仍被归类为Tis（LCIS），就像在第7版AJCC分期中一样。LCIS在当前的AJCC分类中，被认为是良性实体，但没有提及PLCIS和FLCIS。

3、手术标本中的LN

手术切缘存在的经典型LN，不需要再次切除，不应报告切缘状态，无论它是风险最高的发现还是伴有非经典型LCIS、DCIS或浸润性癌。PLCIS和FLCIS的处理，需要完全切除；然而，目前还没有关于这些病变的切缘满意度的指南（表3）。此外，缺乏关于放疗和化学预防对这些患者作用的研究。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）从治疗的角度，将PLCIS视为高级别DCIS，其中包括对接受保乳手术的患者进行辅助放射治疗。

表3.手术切除非浸润性LN的手术区域管理指南

在2016年切除标本病理学报告指南中，英国皇家病理医师学院建议记录PLCIS和FLCIS（指具有经典细胞学、中央坏死和扩张腺泡的LCIS）的疾病范围和切缘距离。美国病理医师协会目前的指南，在癌症报告模板中不包括FLCIS和PLCIS。

为了标准化切除标本中PLCIS和FLCIS的报告标准，国际癌症报告合作组织（ICCR）最近发布了相关专家的建议，其中包括来自八个不同国家的10名乳腺病理医师、1名乳腺外科医生和1名乳腺放射肿瘤学家。数据集【也是为报告DCIS和其他低级别病变，如包膜乳头状癌（EPC）、实体乳头状癌（SPC）原位和Paget病】包括必填和推荐字段（表4）。重要的是，对于PLCIS和FLCIS，专家建议记录疾病的范围和切缘状态，因为这些病变看起来更像DCIS，而不是CLCIS。非CLCIS不需要核级别（对DCIS是强制性的），因为根据定义，PLCIS应该是高级的，而FLCIS应该是低级或中级的核级别。该指南提到了对DCIS手术标本中微钙化的评估（如果这是活检指征）。虽然这不是针对FLCIS和PLCIS指定的，但这些病变最常在活检中检测到可疑钙化，因此还应进行病理评估，以及与标本X线对照确认。同样，该数据集包括ER评估，作为DCIS所需的辅助研究。这也应包括在FLCIS和PLCIS的报告中。

表4.ICCR推荐的用于报告手术标本中的FLCIS和PLCIS的数据

a.根据定义，PLCIS应为高级别核，FLCIS应为低或中级别核。

b.在这部分指南中专门未提及FLCIS或PLCIS。

c.AJCC第8版TNM分类的Tis类别中未包括LCIS。UICC第8版仍包括LCIS作为原位癌。

4、免疫组织化学

E-cadherin表达缺失，被认为是小叶病变的标志；然而，在高达24%的ILC和LCIS病例中，都描述了E-cadherin异常表达。异常的E-cadherin表达，可以有不同的模式，例如减少（与正常小叶中的染色相比）、不完整的膜表达、点状核周高尔基体型模式和弥漫性细胞质染色。在一小部分ILC中，也描述了强烈、完整的膜染色。然而，保留E-cadherin表达的小叶病变，显示细胞质p120或缺乏膜β-catenin，表明cadherin-catenin复合物功能障碍，这是ILC和LCIS的特征。专家建议使用E-cadherin进行初始染色，以帮助对形态不明确的癌进行分类，而p120和β-catenin可以进一步帮助确认具有不一致形态和E-cadherin染色的肿瘤。需要注意的是，诊断ILC时E-cadherin染色不是必需的，乳腺病理专家的意见是，E-cadherin不应在原位或浸润性癌中显示清晰的小叶形态。

在检查原位病变时，E-cadherin染色模式的解释，应始终结合形态学，因为残留的良性导管上皮和混合的肌上皮细胞，显示E-cadherin呈膜表达，不要误认为肿瘤细胞仍有表达。此外，与良性导管上皮细胞相比，肌上皮细胞可能显示E-cadherin染色减少，这可能被误解为LN。

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