[导读] 编译整理：强子
副节瘤病理诊断中的生物标记
真正的副节瘤一般免疫组化会表达GATA3，但这一点并非该病种的特异性表现，乳腺、膀胱、垂体的腺垂体细胞、甲状旁腺增生等情况下的正常细胞成分及这些部位来源的神经内分泌肿瘤也可表达该标记。
证实肿瘤内有S100或SOX10阳性的支持细胞网，不足以确诊副节瘤，因为其他上皮来源的神经内分泌肿瘤也可有类似表现。因此，功能性生物学标记常有助于CK阴性上皮性神经内分泌肿瘤和副节瘤的鉴别。根据肿瘤的功能不同，副节瘤不同程度的表达酪氨酸羟化酶、多巴胺β羟化酶、PNMT，因此有助于该组肿瘤的识别。所有产儿茶酚胺的副节瘤都会表达酪氨酸羟化酶，但多巴胺β羟化酶仅限于产去甲肾上腺素的肿瘤，PNMT可见于将去甲肾上腺素转换为肾上腺素的肿瘤。相反，头颈部多见的副交感神经肿瘤一般表达胆碱乙酰化酶，且酪氨酸羟化酶、多巴胺β羟化酶、PNMT多为低水平。部分副节瘤可能也会有其他肽类激素的异位表达，如降钙素、促肾上腺皮质激素、生长抑素，此时会造成诊断困难。
就免疫组化标记来说，SHDB免疫组化推荐用于确定潜在的SDHx突变。胞质颗粒状SDHB表达完全缺失的肿瘤表示“SDH缺失型副节瘤，转移的风险可能有所增加”。这一着色要注意将周围间质作为内对照来进行评估，因为即使SDHx杂合型突变的患者也会有一个野生型基因拷贝存在，从而产生完整的SDHB蛋白；而副节瘤总是会有等位基因失活。不过，这方面会有某些陷阱，尤其是VHL相关副节瘤中会有微弱着色或不着色；SDHD突变型副节瘤中会有微弱的颗粒状着色。此外，SDHA突变型副节瘤也会有SDHB免疫组化的着色，此时SDHA免疫组化可有助于检出这类病例。与SDH缺陷型副节瘤类似，FH免疫组化表达缺失可能有助于检出罕见的FH缺陷型副节瘤；CA-IX细胞膜着色可能有助于确定VHL相关副节瘤。
广义来说，与易于转移的第一类分子聚类副节瘤相关的标记物要比具体该类中每一个基因产物的抗体更有临床意义，最近有研究发现大部分假性缺氧相关副节瘤中具有α-inhibin免疫组化表达，而第一类分子聚类副节瘤中α-inhibin基因表达水平较高，因此可能有潜在意义。不过，应用这一标记物时，必须注意排除肾上腺皮质来源的病变，因为肾上腺皮质来源和肾上腺髓质来源的肿瘤可能都会阳性表达Syn和α-inhibin。一组包括CgA、GATA3、S100、儿茶酚胺酶在内的免疫组化指标有助于证实这种情况下的副节瘤。对于第一类分子聚类肿瘤来说，MAX蛋白染色有助于确定MAX突变型副节瘤，因为这一突变是结构性突变，且与MEN5综合征有关。不过，已有专家指出MAX免疫组化存在不一致的情况。
支持细胞网缺失与易于转移的原发性副节瘤有关，这一点已有文献证实、且副节瘤预后预测方案COPPS中已包括在内（详见后述），因此免疫组化S100可能有预后意义。
从分子的角度来说，已知转移性副节瘤与第一类分子聚类、第一类分子聚类基因有关，详见前述特异性驱动基因改变的部分。不过，转移性病例也可常见转录调节因子和染色质重塑基因ATRX、组蛋白甲基转移酶SETD2的体细胞性改变以及TERT基因上调、复杂的基因重排。有趣的是，其他组蛋白甲基转移酶（如KMT2D）的体细胞性突变也已在转移性副节瘤中有报道，因此说明表观遗传调控在播散性副节瘤发生中具有潜在作用。对这类遗传学改变的筛查还并非临床常规操作，未来对副节瘤的处理很可能会取决于临床信息、组织学、生物学标记、分子遗传学特征的综合分析。
图例赏析
图3.副节瘤形态学及免疫组化特点。（A）该肿瘤一般界清，周围有假包膜，且常呈巢状生长；（B）细胞核可有多形性，具有核内包涵体的细胞及巨细胞与大小规则的瘤细胞混杂在一起。细胞和结构方面常见变异；（C）瘤细胞表达神经内分泌标记，如CgA；（D）大部分病例中，转录因子GATA3也是阳性，但并非副节瘤所特有，即这一特征也可见于其他肿瘤；（E）S100可显示支持细胞网，有时部分肿瘤细胞也可阳性；（F）广谱CK（如AE1/AE3、CK-MNF）为阴性。根据功能状态的不同，该组肿瘤程度不等的表达儿茶酚胺生物合成相关的酶。
图4.副节瘤的特殊组织学表现。（A）本例为腹部副节瘤，可见黑素样色素颗粒，即胞质内黑素颗粒。这类病例不表达CK，且周围间质细胞偶见黑色素标记（如S100、SOX10）的着色，可能会误导病理医师的诊断；但神经内分泌分化标记的明确阳性、尤其GATA3表达，可排除恶性黑色素瘤。（B）一例NF1综合征患者的肾上腺髓质增生及肾上腺副节瘤，注意肾上腺髓质的扩张（星号之间）及结节样增生，提示肿瘤主体（右侧）相邻有微小嗜铬细胞瘤（箭头所示）。（C）VHL相关肾上腺副节瘤，常规组织学有特征性表现，即纤维性、无定型间质和局灶透明样改变的散在瘤细胞。（D）这类病例中，CA-IX免疫组化可表现为细胞膜着色。
图5.SDHB缺失型肾上腺及肾上腺外副节瘤的识别非常关键，因为这种情况下出现侵袭性临床行为的风险高。常规HE染色中，这类肿瘤有时可表现为胞质内空泡和嗜酸性（而不是嗜碱性）胞质。本例患者早已发现有SDHB突变，免疫组化方面肿瘤细胞SDHA弥漫阳性，而SDHB表达缺失（或仅微弱着色），周围间质细胞仍有SDHB着色；Ki-67增殖指数大于3%。
图6.马尾神经内分泌肿瘤为上皮性、高分化神经内分泌肿瘤，且免疫组化不表达GATA3.这一病种是2022年版世界卫生组织神经内分泌肿瘤分类中引入的，用于取代此前的马尾副节瘤。注意常规HE染色中血管周围有栅栏网状结构。该类病变表达广谱CK，具有神经内分泌分化（如弥漫阳性表达CgA、Syn）；S100和GATA3阴性，这在真正副节瘤中一般不是这样的。该肿瘤还表达HOXB13，这是脊髓内祖细胞的转录因子。
图7.SDHB驱动的胸部副节瘤。常规HE染色表现为弥漫至巢状生长的神经内分泌肿瘤，免疫组化弥漫阳性表达CgA（未示）、GATA3（未示），表达酪氨酸羟化酶（B，这是儿茶酚胺合成中的限速酶），不表达CK。这些结果证实为副节瘤的诊断。（C）免疫组化SDHB示肿瘤区域胞质颗粒状着色全部缺失，而非肿瘤的上皮细胞仍有阳性表达；（D）此外，肿瘤弥漫阳性表达α-inhibin，这一结果进一步表明该肿瘤是假象缺氧通路相关的病变。
——未完待续——
往期回顾：
肾上腺及肾上腺外副节瘤病理诊断概要（一）
肾上腺及肾上腺外副节瘤病理诊断概要（二）
肾上腺及肾上腺外副节瘤病理诊断概要（三）
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