[导读] 编译整理：强子
如前文所述，肾上腺及肾上腺外副节瘤被认为是所有人类肿瘤中遗传性最强的，约半数成人病例、近90%的儿童发病病例具有潜在遗传易感性，本期我们学习该肿瘤相关的综合征及发生机制。
副节瘤相关综合征
肾上腺及肾上腺外副节瘤的发生，多与几个易感基因之一的种系性改变相关，且这一点对于无已知家族史的病例来说也是如此，后者可能是由于外显率降低、未能诊断出所有受累家族成员、先证患者新发突变所致。因此，肾上腺及肾上腺外副节瘤的所有患者均应考虑有种系性病变的可能，且对所有患者均推荐进行遗传学筛查，即使无家族史也是如此。
一般来说，肾上腺及肾上腺外副节瘤相关综合征的患者多表现为多灶性、和/或早发肿瘤，且可能有肾上腺及肾上腺外副节瘤和/或其他这类综合征相关肿瘤的家族史，多为常染色体显性遗传。最初发现肾上腺及肾上腺外副节瘤与von Hippel Lindau（VHL）、神经纤维瘤病1型（NF1）、多发性内分泌肿瘤2型（MEN2）综合征有关，但最近二十来年这一名单已有相当大的扩展。
目前肾上腺及肾上腺外副节瘤相关遗传学异常有琥珀酸脱氢酶（SDH）缺失、富马酸水合酶（FH）缺失、MYC相关因子X（MAX）缺失（也称为MEN5综合征）。这三种情况中，SDH缺失型是最大的一组，具体包括了SDH复合体亚基A、B、C、D和装配因子2（assembly factor 2，AF2）的种系突变以及SDHC启动子超甲基化（称为表观突变）。突变携带者主要发生头颈部副节瘤（SDHC、SDHD、AF2突变）、和/或腹部副节瘤（SDHA、SDHB突变及SDHC的表观突变）。通过SDHA、SDHB免疫组化筛选出SDH缺失型副节瘤的问题后续会有详述。
胃肠道间质瘤、肾细胞癌、垂体神经内分泌肿瘤、肺软骨瘤、以及个别肾上腺皮质肿瘤和胰腺神经内分泌肿瘤，在副节瘤患者都曾有过报道。遗传性副节瘤中还有过下述种系突变的报道：跨膜蛋白127（TMEM127）、驱动蛋白家族成员1B（KIF1B-β）、内皮PAS结构域包含蛋白1（EPAS1）、脯氨酰羟化酶结构域1和2（PHD1、PHD2）、苹果酸脱氢酶（MDH）。这说明副节瘤的遗传学背景复杂，对这类患者需进行包括全面突变检测在内的临床遗传学咨询。
肾上腺及肾上腺外副节瘤发生机制
如前所述，副节瘤的遗传学背景复杂，但转录组分析确定的四种主要基因表达聚类（expressional clusters）中，有3类（1、2、3）与一组驱动基因中的体细胞性突变或结构性突变有关。更多细节，请参阅原文。
图2. 驱动肾上腺及肾上腺外副节瘤发生的主要分子聚类。
1. 属于第一类分子聚类的副节瘤为假性缺氧相关通路遗传学改变所致，具体又可分为三羧酸（tricarbonic acid，TCA）循环调节异常、非三羧酸相关机制两种情况，后者一般是缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）调节异常所致。这类副节瘤发生转移性播散的风险高，尤其是有三羧酸循环异常者。
2. 属于第二类分子聚类的副节瘤是由调节激酶相关通路的基因突变所驱动的；其特征是播散风险显著较低。
3. 属于第三类分子聚类的副节瘤转移风险介于中间，其Wnt信号通路有异常。
4. 其实文献中还有第四类分子聚类副节瘤的描述，又叫“皮质混合型”（cortical admixture）；但因为对该类病变所知有限，因此此处未列出。
——未完待续——
往期回顾：
肾上腺及肾上腺外副节瘤病理诊断概要（一）
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