定义

具有毛样特征的高级别星形细胞瘤(HGAP)是一种表现出明显DNA甲基化特征的星形细胞瘤，常具有高级别毛样和（或）胶质母细胞瘤样组织学特征。MAPK通路基因的改变常合并涉及CDKN2A和（或）CDKN2B位点的纯合性缺失，和（或）ATRX突变或核ATRX表达缺失。

ICD-O 编码

9421/3 具有毛样特征的高级别星形细胞瘤

ICD-11 编码

2A00.0Y & XH6PH6 其他特异性脑胶质瘤和星形细胞瘤，NOS

相关术语

不推荐：具有毛样特征的间变性星形细胞瘤；间变性毛细胞型星形细胞瘤。

亚型

无

部位

HGAP可能发生在整个CNS。最常见的是，肿瘤起源于后颅窝，通常累及小脑（74%的病例）。它们也可以位于幕上(17%)和脊髓(7%)区域{29564591}。

临床特征

临床体征和症状在很大程度上取决于肿瘤部位。与相同部位其他类型胶质瘤不同的临床特征尚未见报道。在影像学上，一些肿瘤可能表现为环状增强肿块，酷似胶质母细胞瘤的放射学表现。

流行病学

尚无全面的流行病学数据，但一些病例系列表明HGAPs罕见。在非基于人群的病例系列中，估计HGAPs（主要在成人中发现）约占脑肿瘤的1-3%{32072658；30786920；29539639}；但是，此类系列中选择偏倚的可能性意味着该估计值过高。在英国306例儿童脑肿瘤的基于人群的研究中，未发现一例HGAP{31786093}。此外，在31例间变性毛细胞型星形细胞瘤的儿科研究中，只有1例肿瘤(3%)被分子学证实为HGAP{31677015}。因此，HGAP在儿科人群中似乎非常罕见。在3项研究的合并数据中，报告患者的中位年龄为40岁（范围：4-88岁），男女比例均衡(1:1){29564591；30786920；31677015}。

病因学

危险因子

在大多数患者中，HGAP是原发性的。在其余患者中，肿瘤可能由既存的低度恶性星形细胞肿瘤发展而来，包括毛细胞型星形细胞瘤。在一个系列中，22例病例中的4例(18%)的前体病变可追溯到10年前{29564591}。既往脑照射史不常见，83例患者中有4例(5%)报告{29564591}，尚未确定照射的明确病因学作用。

遗传因素

在1型神经纤维瘤病(NF1)患者中报告了罕见的HGAP病例{29564591}。尚未报告与其他肿瘤易感综合征的相关性。

发病机制

分子数据表明，有3条通路参与了HGAP的发病机制：MAPK通路经常被突变激活；视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白细胞周期通路经常被CDKN2A和/或CDKN2B失活或偶尔被CDK4扩增失调；端粒的维持经常被ATRX改变激活，很少被TERT启动子突变激活{29564591}。在大约一半的HGAP病例中，所有三种途径同时发生改变；在其余病例中，这些改变中只有一种或两种（或者，非常罕见的，没有）可检测到{29564591}。

这些改变的时间顺序尚不清楚，但在NF1患者中发生的罕见肿瘤可能表明MAPK通路基因改变是一个初始遗传事件。对于HGAPs的一个子集，报告了较低级别的前体病变，如毛细胞型星形细胞瘤，但尚未对这些潜在前体进行分子检测{29564591}。

HGAPs通常有许多染色体改变，在88%的病例中发现了3种以上的结构畸变{29564591}。除了常见的CDKN2A和/或CDKN2B纯合性缺失外，其他反复出现并可能发挥发病作用的染色体改变包括染色体臂12q和17q部分增加（各约30%的病例）、1p和8p丢失（各约20%的病例），以及染色体14和19q的部分丢失（各约20%的病例）{29564591}。

肉眼外观

尚未报道HGAP特异性的肉眼或影像特征。一些肿瘤可能有类似胶质母细胞瘤的中心坏死区。

组织病理学

HGAP的组织学特征差异很大，在没有额外分子检测的情况下，不足以诊断这种胶质瘤类型。一般而言，肿瘤表现为中等细胞密度和中等多形性星形细胞胶质瘤。生长方式可能类似于胶质母细胞瘤或多形性黄色星形细胞瘤，或组织可富集薄的、毛发样（毛样）胞质突起（因此得名“具有毛样特征的高级别星形细胞瘤”）。在约三分之一的病例中，观察到嗜酸性颗粒体或Rosenthal纤维。几乎90%显示血管改变，表现为肥大和/或多层，或肾小球样增生。三分之一的肿瘤显示坏死（伴或不伴栅栏状），约80%的肿瘤有丝分裂≥0.42个/mm2（相当于≥1个有丝分裂/10 HPF，直径0.55 mm，面积0.24 mm^2）。实性肿瘤生长区域较为常见，但也可观察到邻近实质的侵袭性生长{29564591}。

免疫表型

在约40%的HGAPs中观察到的一个提示免疫组织化学标记是肿瘤细胞核中ATRX表达缺失，非肿瘤细胞核仍为ATRX阳性{29564591}。IDH1 p.R132H免疫组化阴性。已经报告了表达H3 p.K28M(K27M)突变蛋白的非常罕见的肿瘤，但这些肿瘤的明确分类尚未确定{29564591}。

鉴别诊断

由于广泛和诊断不明确的组织学特征谱，广泛的胶质瘤代表了相关的鉴别诊断，包括IDH野生型胶质母细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤（CNS WHO 2或3级）和毛细胞型星形细胞瘤（尤其是具有间变组织学特征的肿瘤）。

HGAP的第一项研究表明，在以成年人为主的人群中，约80%的肿瘤在组织学上被认为是间变性毛细胞型星形细胞瘤，在DNA甲基化分析中代表了HGAP{29564591}。相反，在纯儿童间变性毛细胞型星形细胞瘤人群中，31例肿瘤中只有1例(3%)被分子学证实为HGAP{31677015}。研究进一步表明，约三分之一的组织学定义的小脑胶质母细胞瘤在分子上代表HGAP{31661039}。

细胞学

无临床相关性

诊断分子病理学

目前，DNA甲基化分析是明确确定HGAP诊断的唯一方法{29564591}。该分子类别包含在广泛使用的基于机器学习的分类器中{29539639}。组织学与某些遗传标记的结合可能提示诊断，但可能不能明确区分这些肿瘤与其他胶质瘤，如多形性黄色星形细胞瘤或胶质母细胞瘤。

已经报道了多种MAPK通路基因改变{31677015;29564591}，最常见的是NF1改变、KIAA1549::BRAF融合和FGFR1突变（表2.04）。在1例肿瘤中，NF1改变与FGFR1突变同时发生，但MAPK通路基因突变以相互排斥的方式发生{29564591}。BRAF p.V600E的发生率明显较低，报道的MAPK通路基因改变的总频率与多形性黄色星形细胞瘤和毛细胞型星形细胞瘤明显不同。

在一项74例病例的研究中，约80%的肿瘤发生CDKN2A和/或CDKN2B纯合性缺失（或非常罕见的突变）{29564591}。另外，在某些病例还观察到CDK4扩增{29564591}。在33例(45%)病例中观察到ATRX突变和/或ATRX表达缺失。在没有ATRX改变的罕见情况下，检测到TERT启动子突变（2/74[3%]，均为p.C228T突变）{29564591}。在74例肿瘤中的2例(3%)中发现了H3 p.K28M(K27M)突变，但这些肿瘤的明确分类尚未确定{29564591}。

基本和理想的诊断标准

见框2.13 。

分期

未建立

预后和预测

迄今为止，仅从一项回顾性研究中获得了诊断为HGAP的患者的预后数据{29564591}。在这项研究中，诊断为HGAP的患者的5年总生存率约为50%。总生存期短于传统毛细胞型星形细胞瘤（CNS WHO 1级）和IDH突变型星形细胞瘤（CNS WHO 3级）患者，长于IDH野生型胶质母细胞瘤患者，与IDH突变型星形细胞瘤（CNS WHO 4级）患者大致相当{29564591}。未发现预后和组织学特征的相关性，在肿瘤缺乏坏死（28例患者中的8例在诊断后2年内死亡）或缺乏有丝分裂（10例患者中的3例在2年内死亡）的患者中也观察到致死性结局。46%的HGAPs报告了甲基化MGMT启动子，与患者结局无统计学相关性；但是，无法获得关于烷化剂化疗治疗患者的信息{29564591}。确定CNS WHO分级需要更多数据，但目前的数据表明临床行为大致对应CNS WHO 3级。

图2.76具有毛样特征的高级别星形细胞瘤。

A T2加权MRI显示脑桥背侧和右侧小脑脚高信号病灶，无锐利肿瘤边缘。

B FET PET显示肿瘤中氨基酸代谢高度增加。

图2.77具有毛样特征的高级别星形细胞瘤。这种肿瘤类型具有广泛的形态。

A 约40%的病例主要为毛样形态，有时有大量Rosenthal纤维。

B 约45%的病例表现为以胶质母细胞瘤样形态为主。

C 约10%的病例具有与多形性黄色星形细胞瘤相似的特征。

D 肿瘤可能很少类似上皮样胶质母细胞瘤。

图2.78具有毛样特征的高级别星形细胞瘤的浸润模式。

A 小脑白质的稀疏浸润。注意单个多形性细胞。

B 肿瘤弥漫性浸润至小脑皮质颗粒层。

C 肿瘤弥漫性浸润脑桥，蓝斑残留色素神经元。

D 与C相同病例的ATRX免疫组织化学，肿瘤细胞核ATRX丢失，但在既存细胞中保留染色。

图2.79具有毛样特征的高级别星形细胞瘤。

该病例的DNA拷贝数特征显示，除其他变化外，该肿瘤类型中复发的几种染色体改变：CDKN2A和/或CDKN2B纯合性缺失（在接近80%的患者中观察到）、12q和17q部分获得（各约30%）和1p丢失（约20%）。 

图2.80具有毛样特征的高级别星形细胞瘤(HGAP)是由特定的DNA甲基化谱、HGAP的DNA甲基化数据的t分布随机邻域嵌入(t-SNE)和几种相关的鉴别诊断来定义的。HGAP形成一个独特的分子组。来自{29564591}和{29564591}的合并数据。MES，间充质；PXA，多形性黄色星形细胞瘤；RTK，受体酪氨酸激酶。

表2.04迄今为止在具有毛样特征的高级别星形细胞瘤中检测到的MAPK改变的频率

a3例同时具有NF1突变和NF1杂合缺失。

数据来自Reinhardt et al.{29564591}。

框2.13具有毛样特征的高级别星形细胞瘤的诊断标准