黏液小管梭形细胞肾细胞癌1例

华夏病理 2022-12-26 155 评论

[导读] 作者：游乐园

患者女性，70岁，于2022年2月份出现无明显诱因的腰部酸胀不适，无尿频、尿急、血尿、排尿困难、发热、乏力等症状。入院查体：B超显示左肾低至无回声包块。CT显示左肾下极见一5.3x4.4cm的等密度结节影，边界清晰，增强后未见明显强化，结节周围见多发小动脉包绕，左侧部分肾盂肾盏受压，乳头状肾癌不能除外。MRI显示左肾下极见类圆形稍高信号影，增强后轻度进行性强化，大小约5.2x4.2cm，考虑乳头状肾癌。临床遂行左侧肾脏根治术。

病理检查巨检：（左侧肾脏）左肾切除标本一个，大小约11.5x6x5cm，切开于肾脏下极见一肿物，大小约5.5x5x5cm，切面金黄色、实性、质中，输尿管断端长1.2cm，直径1.1cm，肾周脂肪囊易剥离，肾门处未扪及淋巴结。镜检：可见三种不同的组织结构，大部分区域为细长或短的管状结构，局灶见梭形细胞成分，间质黏液样，肿瘤细胞形态温和、大小较一致，低级别的细胞核呈圆形或卵圆形，核分裂罕见，局灶见淋巴细胞和泡沫细胞聚集，未见出血及坏死。免疫组化：PAX-8、P504S、CAM5.2阳性，CK7、EMA局灶阳性，Vimentin、CD10、CAIX、CD117、P63阴性，P53（30%+，野生型），Ki67（3%+）。

病理诊断：黏液小管梭形细胞肾细胞癌，病理分期：PT1bN0M0。

患者术后未进行任何辅助治疗，随访10个月余，状态良好，无复发。

讨论黏液小管梭形细胞肾细胞癌（mucinous tubular and spindle cell carcinoma ,MTSCC）于1996年由Ordofiez首次报告，最初认为这种肿瘤是低级别集合管癌的一个特殊亚型，2004年WHO分类将其定义为一种独立且相对罕见的低级别肾脏上皮性肿瘤，发病率占肾脏恶性肿瘤的比例小于1%，发病年龄分布广泛，范围在17-82岁之间，平均年龄为53岁，女性好发，男女比例约为3-4:1^[3]。临床表现无特异性，大部分患者没有症状，少部分患者有季肋部疼痛或于体检时偶然发现。影像学上，MTSCC表现为卵圆形或圆形的界限清楚的孤立性低密度影，在增强CT各期，MTSCC的平均衰减小于正常肾皮质、髓质及集管癌，肿瘤呈均匀型强化，在MRI中，MTSCC显示T1W1信号与正常肾实质强度相等，T2W1信号多为低、等、高信号，但这些表现特异性欠佳，且与乳头状肾细胞癌有相似之处，因此，很难做出准确的术前诊断。MTSCC的起源是有争议的，它可能起源于Henle环、集合管或近端小管，免疫组化表达P504S、CK7，这似乎支持了近端小管起源，然而，免疫组化特征很难揭示MTSCC的真正起源。MTSCC与终末期肾脏疾病相关联的潜在机制尚不清楚，但在透析超过10年的患者及肾移植导致的免疫抑制的患者中MTSCC相对常见。

显微镜下，经典的组织学结构由紧密排列的小管状结构、梭形细胞及黏液样间质构成，小管可呈圆形、卵圆形、细长或条索状，肿瘤细胞形态温和，大小较一致，细胞质浅染，细胞界限不清，细胞核呈低级别，核仁不清，核分裂罕见，出血及坏死少见。部分病例可以表现出一些少见的形态学特征，包括梭形细胞为主型、寡黏液型、高级别细胞核、具有纤维血管轴心的乳头状结构或微乳头状结构、神经内分泌分化、坏死、钙化、出血、泡沫样巨噬细胞聚集或淋巴细胞袖套样聚集。免疫组化表达PAX-8、P504S、CAM5.2、CK、CK7、EMA、Vimentin、E-cad，CD10、CAIX、CD117、P63通常阴性，Ki67低增殖指数；具有肉瘤样分化的MTSCC，梭形细胞P504S或CK7通常为阴性；少数病例尚可表达神经内分泌标记，意义不明确。最近有研究表明，由前脂肪细胞表达和分泌的VSTM2A蛋白在MTSCC肿瘤细胞中特异并均匀地表达，表现出高灵敏度（100%）和高特异性（96.25%），在非肿瘤性肾实质中几乎不存在。IRX5对前列腺癌细胞的凋亡和细胞周期具有调节作用，研究表明，IRX5在MTSCC的mRNA水平上有中-高度的表达，然而，与VSTM2A相比，IRX5对MTSCC的诊断表现出高敏感性(93.1%)，但低特异性(76.25%)^[1]。分子遗传学特征显示MTSCC具有多个染色体丢失，包括1、4、6、8、9、13、14、15、22号和X染色体的丢失，没有7、17号和Y染色体的丢失，基于这一特征可以与乳头状肾细胞癌鉴别。在晚期及转移性MTSCC中发现3、18、19、21号染色体丢失，1、2、7、12、20号染色体增加，这些额外的改变似乎与更具侵袭性的临床行为有关，且晚期及转移性病例通常失去MTSCC经典的组织学特征，与其他高级别肾细胞癌出现组织形态学和免疫组化表型重叠。1号染色体的增加与许多癌症有关，包括Wilms肿瘤和多发性骨髓瘤，均提示较差的临床结果^[2]。对于转移性病例MTSCC进行小活检取样时，仅根据形态学特征诊断MTSCC极具挑战性，因为肿瘤细胞通常失去经典组织学特征，并出现差分化、非特异性的表现，在这种情况下，免疫组化及分子检测是准确诊断所必要的。

鉴别诊断：（1）肉瘤样肾细胞癌：肿瘤组织由肉瘤样成分和癌成分组成，癌的成分可表现为透明细胞癌、乳头状癌、嫌色细胞癌以及集合管癌等，肉瘤样肿瘤细胞大多呈现为多形性梭形细胞，交织束状排列，并可看到散在多形性瘤巨细胞，因肉瘤样成分与间叶组织肉瘤相似，易被误诊为肉瘤，细胞核分级通常很高，免疫组化分别表达上皮来源标记物（如角蛋白或上皮膜抗原）与间叶组织标记物（如波形蛋白），Ki67高增殖指数，P53过表达。MTSCC 伴肉瘤样变时，通常在局部可找到低级别肿瘤成分，且二者分子检测及免疫组化均有助于鉴别。（2）乳头状肾细胞癌：1型乳头状肾细胞癌局部出现实性区域、细长管状结构及低级别梭形区域时易与MTSCC混淆，且二者免疫表型亦有重叠，但后者没有特征性的7号及17号染色体的异常，且阿利新蓝染色通常可在细胞区发现粘蛋白。（3）肾脏滑膜肉瘤：通常是单相的，以梭形细胞为主，双相性肿瘤出现上皮结构，可与MTSCC中的小管相混淆，但滑膜肉瘤多表达CK、EMA、TLE1、CD99和BCL2。（4）血管平滑肌脂肪瘤：当梭形细胞占优势且与肾小管分界不清时，可与MTSCC相似，但其平滑肌和黑色素细胞标记物均呈阳性。（5）肾脏上皮性和间质性混合瘤：肿瘤镜下既可见小管结构，也可见梭形细胞成分，但免疫组化弥漫强表达ER、PR。（6）再生障碍性淋巴瘤激酶重排相关肾细胞癌（ALK-RCC）：组织学形态高度可变且异质性强，大多数病例表现为混合型，包括乳头状、管状、小梁状、囊性和实性，间质见不同程度的粘蛋白沉积，免疫组化通常表达pax8、CK7和vimentin等标记，除ALK强烈的细胞膜着色外，ALK-RCC无特异性免疫组化标记。当二者组织形态学难以区分时，强烈建议在MTSCC病理诊断中进行ALK的常规免疫组化染色。

MTSCC是一种低度且相对惰性的肾脏肿瘤，其主要治疗方法是根治性肾切除术或部分肾切除术，区域淋巴结清扫对于总体存活时间或疾病的进展没有显著改善，因此是不必要的。到目前为止，由于MTSCC呈散发性，且其对放疗或化疗都不敏感，因此没有系统治疗的指南建议。对于复发和转移性患者，分子靶向治疗和化疗是可行的。舒尼替尼、索拉非尼、尼武马布联合伊匹利莫、吉西他滨联合顺铂依然是有效的。一项研究表明，酪氨酸激酶抑制剂帕佐帕尼对MTSCC无效，但个别病例显示帕佐帕尼可有效减少肿瘤体积，使患者成功接受了根治性肾切除术^[4]，故建议临床医师应根据患者自身状况制定特定的治疗方案。

尽管MTSCC在文献中被描述为一种相对惰性的肿瘤，但它具有广泛的组织学范围，从低级别到高级别肿瘤，包括肉瘤样分化、粘蛋白贫乏模式（很少或没有发现细胞外粘蛋白），这显示出了其侵略性的临床过程。MTSCC的临床行为和转移潜力尚不清楚，部分患者在初次手术治疗成功后的数年依然可以出现致命的远距离转移，多转移至骨、脑、肝、肺等部位，这意味着，除了准确诊断外，MTSCC患者应在随访期间密切监测。

参考文献：

[1]Lisha Wang,Yuping Zhang,Ying-Bei Chen,et al.VSTM2A Overexpression Is a Sensitive and Specific Biomarker for Mucinous Tubular and Spindle Cell Carcinoma (MTSCC) of the Kidney[J].Am J Surg Pathol. 2018 ,42(12):1571-1584.

[2]Chen Yang,Robert S Cimera,Ruth Aryeequaye,et al.Adverse histology, homozygous loss of CDKN2A/B, and complex genomic alterations in locally advanced/metastatic renal mucinous tubular and spindle cell carcinoma[J].Mod Pathol, 2021 ,34(2):445-456.

[3]Humphrey PA,Moch H,Cubilla AL,et al.The 2016 WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs-Part B: Prostate and Bladder Tumours[J].Eur Urol.2016,70(1):106-119.

[4]Gong P,Zhuang Q,Wang X,et al. Mucinous tubular and spindle cell carcinoma of the kidney :Five case reports and review of the literature[J].Oncol Lett,2020,20(6):337.

黏液小管梭形细胞肾细胞癌1例图1 肿瘤组织以小管成分为主，局灶淋巴细胞聚集